Nowotwory napędzane onkogenem MYC od dziesięcioleci uchodziły za jedne z najbardziej agresywnych i najtrudniejszych do leczenia. Przez długi czas MYC był uważany za niepodatny za leczenie farmakologiczne. Dziś ten paradygmat może się zmienić. W Australii rozpoczynają się właśnie pierwsze na świecie testy kliniczne preparatu PMR‑116, który celuje nie w sam onkogen, ale w jego kluczowe szlaki sygnałowe. Eksperci mówią o szansie na skuteczną terapię nowotworów, wobec których dotychczasowa medycyna była bezradna.
Onkogen MYC – wróg publiczny numer jeden
MYC to gen kodujący białko regulujące wzrost i podział komórek. W warunkach prawidłowych jego aktywność jest ściśle kontrolowana, ale gdy ulega nadekspresji – zaczyna działać jak „silnik” napędzający niekontrolowany rozwój nowotworu. Szacuje się, że około 70 proc. wszystkich nowotworów wykazuje nieprawidłową aktywność MYC. To onkogen szczególnie aktywny w raku prostaty, trzustki, wątroby, żołądka i piersi, a w przypadku raka jajnika odpowiada aż za 2/3 przypadków.
Czytaj też: Implant z lekiem sposobem na glejaka. Wyjątkowy wynalazek krakowskich naukowców
Co gorsza, obecność MYC nie tylko znacząco przyspiesza wzrost guzów, ale także obniża skuteczność standardowych metod leczenia. Nowotwory, w których dochodzi do nadekspresji tego onkogenu, wykazują wyjątkową oporność na chemioterapię, radioterapię oraz niektóre terapie celowane. Komórki rakowe w takich przypadkach dzielą się szybciej, są bardziej inwazyjne i często szybciej przerzutują, co dramatycznie pogarsza rokowania. Aktywacja MYC jest powiązana z wyjątkowo agresywnym przebiegiem choroby i większym ryzykiem nawrotów. Guzy napędzane przez MYC mają tendencję do szybkiego rozwoju i trudniejszego kontrolowania – zarówno pod względem wzrostu pierwotnego, jak i tworzenia przerzutów.
PMR‑116 nie próbuje uderzać bezpośrednio w samo białko MYC, którego nieustrukturyzowana budowa od lat uniemożliwia skuteczne „trafienie” lekiem. Zamiast tego naukowcy z ANU oraz firmy Pimera Therapeutics opracowali strategię uderzania „w dół strumienia” – w procesy zależne od MYC, bez których komórki nowotworowe nie przetrwają.
Cząsteczka PMR‑116 została zaprojektowana tak, aby blokować aktywność enzymu RNA polimerazy I (Pol I), który odpowiada za transkrypcję rybosomalnego RNA (rRNA). Ten proces jest kluczowy dla syntezy białek, a jego zahamowanie prowadzi do zatrzymania podziałów komórkowych. Szczególnie silnie odczuwają to komórki nowotworowe, które mają zwiększone zapotrzebowanie na białka, by móc szybko się namnażać.
Szlaki sygnałowe kontrolujące aktywność Pol I są bezpośrednio powiązane z działaniem onkogenów, a ich zaburzenie to jedna z charakterystycznych cech nowotworów. Zablokowanie tego mechanizmu przy pomocy PMR‑116 tworzy nową strategię terapeutyczną, w której nie trzeba bezpośrednio atakować samego MYC – wystarczy uderzyć w jego biologiczne zaplecze. Dzięki temu lek ma szansę przełamać dotychczasową barierę w leczeniu nowotworów uznawanych za „niefarmakologiczne cele terapeutyczne”.
Badania kliniczne, które niosą nadzieję
Wyniki badań na modelach zwierzęcych są wyjątkowo obiecujące. Już w 2023 r. zespół z Uniwersytetu Melbourne opublikował dane, według których PMR‑116 zredukował liczbę zmian nowotworowych w gruczole krokowym myszy o 85 proc. w zaledwie cztery tygodnie. Co więcej, rozrost nowotworu napędzanego przez MYC został spowolniony aż o połowę w ciągu zaledwie 12 godzin od podania leku.
Czytaj też: CRISPR/Cas9, komórki tłuszczowe i głodujące nowotwory. Pomysłowa metoda walki z rakiem
Dr Nadine Hein, która prowadziła przedkliniczne prace nad lekiem, podkreśla, że to efekt bezprecedensowy:
Bezpośrednie uderzenie w MYC jest niemal niemożliwe ze względu na jego chaotyczną strukturę molekularną. Ale PMR‑116 omija ten problem, skutecznie zakłócając jego funkcje przez zaburzenie syntezy rRNA.
Jeszcze w 2025 roku rusza faza I badań klinicznych z udziałem pacjentów. Będzie to tzw. basket trial, czyli badanie rekrutujące chorych z różnymi typami nowotworów – pod warunkiem, że ich nowotwory napędzane są przez MYC. Taki model umożliwia sprawdzenie działania terapii u różnych pacjentów bez konieczności prowadzenia osobnych badań dla każdego typu raka. Badanie prowadzone będzie m.in. w Canberra Hospital, Peter MacCallum Cancer Centre w Victorii oraz St. Vincent’s Hospital w Sydney. Koordynacją całości zajmuje się ANU we współpracy z australijskimi ośrodkami onkologii klinicznej.
Jeśli PMR‑116 potwierdzi swoją skuteczność i bezpieczeństwo u ludzi, może wyznaczyć zupełnie nowy kierunek w leczeniu nowotworów napędzanych onkogenami, które dotąd uchodziły za nieosiągalne dla medycyny.
