Naukowcy z City of Hope po ponad trzydziestu latach badań uchylają drzwi do świata, który do tej pory umykał zrozumieniu biologii komórkowej. Odkrycie opublikowane w Science Advances pokazuje, jak nieuporządkowane białka organizują się w ściśle kontrolowane struktury – a ta wiedza może posłużyć do opracowania nowych terapii przeciwnowotworowych.
Paksylina – co to za białko?
Paksylina – białko o trudnej do uchwycenia, wysoce nieuporządkowanej strukturze – od lat przyciąga uwagę biologów molekularnych jako kluczowy regulator komórkowej dynamiki. Zaliczana do tzw. ogniskowych białek adhezyjnych (ang. focal adhesion proteins), paksylina pełni funkcję swoistego „organizatora ruchu” w komórce: integruje sygnały docierające z błony komórkowej, cytoszkieletu oraz środowiska zewnętrznego, przekazując je dalej w głąb komórki do szlaków regulujących proliferację, migrację, przyleganie i przeżycie.
Czytaj też: Pamiętliwe zabójczynie. Komórki NK nowej generacji mogą zrewolucjonizować leczenie nowotworów
Strukturalnie paksylina należy do grupy białek częściowo nieuporządkowanych (IDP), co oznacza, że nie przyjmuje jednej sztywnej konformacji w przestrzeni. Dzięki tej elastyczności może wiązać się z wieloma różnymi partnerami – zawiera m.in. liczne domeny LD, przez które łączy się z takimi białkami jak FAK, Src, winkulina czy talina. To czyni z niej platformę sygnałową zdolną do szybkiego reagowania na zmieniające się warunki, takie jak stres mechaniczny, niedotlenienie czy obecność cytokin.
W kontekście nowotworów paksylina nabiera szczególnego znaczenia. Jej nadekspresja lub nieprawidłowa fosforylacja obserwowana jest w wielu typach raka, m.in. płuc, prostaty, jelita grubego, piersi i białaczek. Paksylina wspiera komórki nowotworowe w reorganizacji cytoszkieletu, co sprzyja inwazyjności i zdolności do przerzutowania. Dodatkowo aktywuje szlaki przekazywania sygnałów, takie jak MAPK/ERK, PI3K/AKT czy JAK/STAT, które odpowiadają za wzrost, przetrwanie i oporność na leczenie. Wysoki poziom paksyliny często koreluje z gorszym rokowaniem i obniżoną skutecznością terapii. Co istotne, paksylina nie działa w izolacji – jest częścią złożonej, dynamicznej sieci tzw. adhezomów, obejmującej kilkaset białek zaangażowanych w adhezję komórkową.
Nowy kierunek terapii przeciwnowotworowych
Zespół kierowany przez dr Raviego Salgię – jednego z czołowych onkologów molekularnych w Stanach Zjednoczonych – zdołał właśnie opisać unikalny mechanizm, który tłumaczy, jak to pozornie chaotyczne białko potrafi tworzyć precyzyjne interakcje z innymi elementami komórki.
Czytaj też: Nowy sposób dostarczania leków. Cell-IN otwiera komórki bez igieł i prądu
Droga do tego momentu była długa. Już w 1995 r., podczas pracy na Harvardzie, Salgia był pierwszym badaczem, który sklonował pełną sekwencję genu kodującego paksylinę. Od tamtej pory jego zespół krok po kroku odsłaniał kolejne aspekty działania tego białka – aż do obecnego przełomu. Jej interakcje są trudne do uchwycenia klasycznymi technikami strukturalnymi, co przez lata utrudniało dokładne zrozumienie jej roli biologicznej, zwłaszcza w kontekście związków z białkiem FAK.
Dzięki ograniczeniu zakresu analizy do najbardziej istotnych fragmentów oraz zastosowaniu nowoczesnych technik spektroskopii (wykorzystywanej m.in. w obrazowaniu medycznym MRI), badaczom udało się uchwycić jeden z najtrudniejszych elementów układanki: jak dokładnie paksylina wiąże się z tzw. domeną FAT w FAK.
Zespół zauważył, że w określonym miejscu wiązania paksylina i domena FAT muszą się niejako „skurczyć” i przyjąć stabilną konfigurację, aby zmieścić się w ograniczonej przestrzeni. Ten kontrast – między elastycznością a punktowym uporządkowaniem – stanowił klucz do zrozumienia, jak z pozornie bezkształtnej masy białek może powstać precyzyjna, funkcjonalna struktura.
To, co dotąd wydawało się niemożliwe – celowanie farmakologiczne w „ruchomy cel” – może się teraz stać osiągalne. Dzięki stworzeniu modelu 3D interakcji paksyliny z FAK, naukowcy mogą teraz projektować cząsteczki, które zablokują to połączenie. A to z kolei może unieruchomić kluczowe mechanizmy, które umożliwiają nowotworom rozwój i adaptację do terapii.
Dr Ravi Salgia mówi:
Zakłócenie interakcji paksyliny z ogniskowymi białkami adhezyjnymi ma bezpośrednie znaczenie dla leczenia raka. Możemy teraz myśleć o opracowywaniu terapii celowanych, które trafiają tylko w tę funkcję paksyliny, która jest dominująca w komórkach nowotworowych, a mniej obecna w zdrowych.
Zespół z City of Hope pokazał, że w chaosie komórkowym istnieje logika – wystarczy umieć ją dostrzec. Dzięki ich pracy, kolejna granica biologii molekularnej została przesunięta, a nowa strategia walki z rakiem znalazła swoje naukowe uzasadnienie.
