Borelioza to najczęstsza infekcja odkleszczowa w Stanach Zjednoczonych i Europie, a jej skala z roku na rok staje się coraz większym wyzwaniem dla systemów ochrony zdrowia. Jej przebieg może być niezwykle podstępny i trudny do przewidzenia – zaczyna się zwykle od charakterystycznego rumienia wędrującego oraz objawów grypopodobnych, ale u wielu pacjentów rozwija się w przewlekłą postać choroby, prowadząc do powikłań neurologicznych (np. zapalenia nerwów czaszkowych), zapalenia stawów, a nawet zapalenia mięśnia sercowego.
Czytaj też: Borelioza wkrótce może stać się historią! Co wiemy o pierwszej potencjalnej szczepionce?
Według szacunków amerykańskiego CDC, w samych Stanach Zjednoczonych co roku dochodzi do ponad 470 tys. nowych przypadków boreliozy, z czego znaczna część przechodzi w formę przewlekłą, trudną do leczenia i źle rozpoznawaną. Podobne tendencje obserwuje się także w Europie, w tym w Polsce. Dane Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego wskazują, że w naszym kraju notuje się średnio od 12-20 tys. przypadków boreliozy rocznie, choć eksperci podkreślają, że rzeczywista liczba zakażeń może być znacznie wyższa z powodu niedoszacowania i trudności diagnostycznych. W niektórych województwach – szczególnie na północnym wschodzie i w regionach leśnych – współczynnik zachorowalności należy do najwyższych w Unii Europejskiej.
Zespół naukowców z Virginia Commonwealth University, pod kierownictwem prof. Chunhao (Chrisa) Li, odkrył, że Borrelia burgdorferi – bakteria wywołująca boreliozę – posiada nietypową zależność metaboliczną od jednego konkretnego enzymu: dehydrogenazy mleczanowej BbLDH. To właśnie ten enzym może stanowić klucz do pokonania choroby.
Prof. Chunhao (Chrisa) Li mówi:
Odkryliśmy, że BbLDH ma unikalne cechy biochemiczne i strukturalne, a jego obecność jest absolutnie niezbędna do wzrostu i zakaźności B. burgdorferi. BbLDH może stać się idealnym celem do opracowania inhibitorów specyficznych dla rodzaju Borrelia, które mogą być wykorzystane w leczeniu i zapobieganiu boreliozie.
Czy uda nam się w końcu pozbyć boreliozy?
Większość organizmów, zarówno prokariotycznych, jak i eukariotycznych, do przeprowadzania podstawowych procesów metabolicznych wykorzystuje tiaminę, znaną powszechnie jako witamina B1. Jest ona nieodzownym kofaktorem dla wielu enzymów uczestniczących w cyklu Krebsa oraz innych szlakach energetycznych, m.in. dla dehydrogenazy pirogronianowej, która umożliwia przekształcanie pirogronianu w acetylo-CoA i dalsze jego przetwarzanie w mitochondriach. Brak tiaminy oznaczałby dla większości organizmów katastrofę energetyczną i upośledzenie podstawowych funkcji życiowych.
Czytaj też: Ponad 14% świata może być dotkniętych boreliozą. Szokująca statystyka
Tymczasem Borrelia burgdorferi wybrała zupełnie inną strategię – całkowicie zrezygnowała z zależności od tiaminy. To czyni wspomniane bakterie jednym z nielicznych znanych organizmów, które nie tylko nie syntetyzują tiaminy, ale także nie posiadają genów kodujących enzymy do jej aktywnego wykorzystywania. W zamian rozwinęła unikalny, alternatywny szlak metaboliczny, który opiera się na enzymie dehydrogenazy mleczanowej – BbLDH. Dzięki niemu bakteria może przekształcać pirogronian (końcowy produkt glikolizy) w mleczan, a przy tym regenerować NAD+ z NADH – co pozwala jej zachować równowagę redoks niezbędną do przeprowadzania reakcji metabolicznych i przetrwania w niekorzystnym środowisku.
Ten wysoce wyspecjalizowany mechanizm stanowi nie tylko ewolucyjne kuriozum, ale też potencjalną piętę achillesową bakterii. Z jednej strony umożliwia jej przeżycie w różnorodnych niszach ekologicznych – od organizmu kleszcza po ludzkiego gospodarza – z drugiej jednak uzależnia ją w 100 proc. od jednego enzymu, który nie występuje w tej postaci u żadnych innych organizmów. To właśnie ta absolutna zależność od BbLDH sprawia, że jest on tak atrakcyjnym celem terapeutycznym.
Zespół badawczy z Virginia Commonwealth University, wykorzystując metody biologii strukturalnej, zdołał szczegółowo opisać trójwymiarową strukturę BbLDH za pomocą krystalografii rentgenowskiej. Analizy te ujawniły, że enzym ten różni się znacząco od ludzkich odpowiedników, co otwiera możliwość stworzenia specyficznych inhibitorów działających wyłącznie na bakterie z rodzaju Borrelia. Co więcej, eksperymenty typu loss-of-function – polegające na dezaktywacji genu kodującego BbLDH – wykazały, że bakterie pozbawione tego enzymu nie są zdolne ani do wzrostu w warunkach laboratoryjnych, ani do wywoływania infekcji u żywych organizmów. To jednoznacznie potwierdza, że BbLDH nie jest tylko pomocnym komponentem, ale absolutnie niezbędnym filarem przetrwania i patogenności Borrelia burgdorferi.
Naukowcy przeprowadzili również badania przesiewowe tysięcy związków chemicznych w poszukiwaniu takich, które mogłyby hamować BbLDH bez wpływu na inne enzymy występujące w ludzkim organizmie. Wstępne wyniki opisane w mBio są obiecujące – zidentyfikowano kilka związków, które mogą posłużyć jako baza do stworzenia nowych leków przeciw boreliozie. W przeciwieństwie do antybiotyków o szerokim spektrum, takie selektywne inhibitory mogą skutecznie eliminować bakterie Borrelia, nie zaburzając przy tym mikrobiomu jelitowego ani nie powodując typowych skutków ubocznych związanych z klasyczną antybiotykoterapią.
Odkrycie może mieć szersze zastosowanie niż tylko borelioza. Jak podkreślił prof. Li, badania te rzucają nowe światło na rolę dehydrogenaz mleczanowych w patofizjologii innych patogenów przenoszonych przez kleszcze. To otwiera możliwość, że opracowane inhibitory BbLDH mogą również znaleźć zastosowanie w leczeniu takich chorób jak anaplazmoza czy babeszjoza.
Choć odkrycie BbLDH jako terapeutycznego celu jest przełomowe, droga do wdrożenia nowych leków w praktyce klinicznej jest długa. Przed naukowcami jeszcze badania przedkliniczne, testy bezpieczeństwa i skuteczności oraz próby kliniczne. Jednak fakt, że udało się zidentyfikować tak wyraźnie odmienny i niezbędny dla bakterii mechanizm, daje podstawy do optymizmu.
