Beata Igielska, Focus o Zdrowiu:
Mówi się o skoku technologicznym w diabetologii niczym o przełomie na miarę wynalezienia insuliny. To pani profesor jest głównym koordynatorem części klinicznej projektu zastosowania nowatorskiej, pierwszej na świecie terapii komórkowej limfocytami T regulatorowymi do leczenia dzieci z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1, który powstał w ścisłej współpracy z prof. Piotrem Trzonkowskim, i prof. Natalią Marek-Trzonkowską. Projekt otrzymał liczne nagrody, w tym Nagrodę Naukową Miasta Gdańska im. Jana Heweliusza za 2019 rok. Na czym polega jego nowatorskość?
Prof. Małgorzata Myśliwiec, kierownik Katedry i Kliniki Pediatrii, Diabetologii i Endokrynologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, współtwórczyni nowatorskiej terapii cukrzycy typu 1 komórkami T regulatorowymi u dzieci (TREG), konsultant wojewódzki w dziedzinie endokrynologii i diabetologii dziecięcej, członek Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej oraz Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, członek Zespołu Doradczego do spraw Chorób Układu Krążenia u Dzieci, Pełnomocnik Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego do Współpracy z Ministerstwem Zdrowia i Parlamentem:
Do tej pory rozpoznawaliśmy osoby z cukrzycą typu 1 w stadium 3. choroby, w którym pojawiają się objawy kliniczne w postaci zwiększonego pragnienia, zwiększonego oddawania moczu, spadku masy ciała, wówczas ponad 90 procent komórek beta trzustki, produkujących insulinę, jest zniszczonych przez proces autoimmunologiczny, a pacjent wymaga już insulinoterapii.
Natomiast dzięki rozwojowi badań immunologicznych, genetycznych już wiemy, że cukrzyca typu 1 rozwija się kilka, kilkanaście lat przed jej ujawnieniem klinicznym.
Dziś już na podstawie badań immunologicznych możemy rozpoznać stadium 1 cukrzycy typu 1, wykrywając w surowicy krwi dwa przeciwciała przeciw komórkom beta trzustki. Zanim dojdzie do rozwoju stadium 3. cukrzycy typu 1, występuje stadium 2. W tym stadium obok obecności przeciwciał w surowicy krwi, pojawiają się zaburzenia w gospodarce węglowodanowej – nieprawidłowa glikemia na czczo (poziom glikemii w surowicy krwi 100-125 mg/dl ) i /lub zaburzenia tolerancji glukozy (w teście po obciążeniu glukozą poziom glikemii w drugiej godzinie testu wynosi 140-199 mg/dl.). Niestety, ryzyko przejścia ze stadium 2. do stadium 3. cukrzycy w ciągu 5 lat szacuje się na 75 procent.
To dlatego terapie biologiczne są tak ważne. Rozwój badań immunologicznych, genetycznych idzie po prostu w kierunku zatrzymania rozwoju cukrzycy.
Tak się dzieje, naukowcy z całego świata poszukują metod leczenia, które zahamowałyby proces autoimmunologiczny toczący się przeciwko komórkom beta trzustki i zatrzymały rozwój cukrzycy do jej pełnoobjawowego 3. stadium. Od 2010 r. pracujemy wspólnie z prof. Piotrem Trzonkowskim i z prof. Natalią Marek- Trzonkowską nad terapią limfocytami T regulatorowymi. Są to komórki przeciwzapalne – nazywamy je “strażnikami”; gdyż na bardzo wczesnym etapie rozwoju procesu autoimmunologicznego chronią one komórki beta trzustki przed autoagresją. Wiemy, że w stadium 1. i 2. cukrzycy jest coraz mniej komórek T-regulatorowych. Tak powstał pomysł, by wyizolować je od pacjenta, namnożyć i powtórnie podać, można tak najprościej powiedzieć.
Prof. Piotr Trzonkowski wraz z zespołem pracuje teraz nad tzw. limfocytami T-regulatorowymi specyficznymi, które będą zatrzymywały tylko proces autoimmunologiczny w konkretnym narządzie – w przypadku cukrzycy typu 1, będzie to w trzustce. Dotychczasowe badania nad zastosowaniem terapii Tregs wykazały bezpieczeństwo jej stosowania, wydłużenie okresu remisji choroby, a tym samym zmniejszone zapotrzebowanie dobowe na insulinę.
Tak więc za pomocą limfocytów T regulujecie odporność komórkową. Ale przeczytałam, że dodatkowo próbujecie też zwiększyć efektywność terapii Tregs.
Ponieważ wiemy, że w procesie zapalnym biorą udział również limfocyty B i tu mamy wyniki innych badaczy, którzy zastosowali chimeryczne przeciwciało monoklonalne anty-CD20 rytuksymab, które jest bardzo pożądane w regulacji układu odpornościowego. Pierwszy raz limfocyty T regulatorowe podajemy pacjentom w punkcie zerowym, drugie podanie następuje za trzy miesiące. Między podaniami stosujemy cztery dawki przeciwciała monoklonalnego anty-CD20. Udowodniliśmy, że nasi pacjenci, którzy oprócz limfocytów T-regulatorowych otrzymali również rytuksymab, wykazywali lepsze efekty leczenia, dłużej zachowywali własne komórki beta trzustki.
Mam nadzieję, że w niedalekiej przyszłości uda się stworzyć program lekowy dla naszych pacjentów, którzy będą spełniali kryteria włączenia ich do terapii Tregs. Każde zatrzymanie choroby jest dużym sukcesem, gdyż pozwala zachować komórki beta trzustki, a pacjenci mogą “doczekać” do kolejnych, jeszcze skuteczniejszych terapii.
Terapię limfocytami Tregs zastosowaliśmy u 84 pacjentów z dobrymi efektami, wydłużając im okres remisji choroby i jednocześnie udowadniając jej bezpieczeństwo.
Warto byłoby wraz z wprowadzeniem badań przesiewowych w kierunku hipercholesterolemii rodzinnej w czasie bilansu 6-latka również wprowadzić badania przesiewowe w kierunku cukrzycy poprzez wykrycie obecności charakterystycznych przeciwciał dla cukrzycy typu 1. Jeśli wychwycimy tę chorobę w stadium 1. czy 2., będzie można stosować terapie biologiczne, jeden z leków (teplizumab) jest już zarejestrowany przez FDA u dzieci.
Ponadto wykrycie stadium 1. i 2. cukrzycy to nie tylko obszar badań nad wprowadzeniem nowoczesnych terapii biologicznych, ale również pozwala na prewencję rozwoju kwasicy ketonowej, długo nierozpoznanego stadium 3. choroby. Niestety, w całej Polsce do ośrodków diabetologii dziecięcej ponad 50 procent dzieci trafia w stanie kwasicy ketonowej z cechami obrzęku mózgu, stanu zagrażającego zdrowiu i życiu.
Dopiero teraz rozumiem, dlaczego tak ważne jest wykrycie cukrzycy typu 1 w 1. i 2. stadium choroby. Tu nie chodzi tylko o ewentualną dostępność do terapii biologicznych, które dziś są tylko w badaniach klinicznych bądź komercyjnie. Tu czasem chodzi o życie.
Przede wszystkim chodzi o niedopuszczenie do rozwoju kwasicy ketonowej. Kiedy rodzic jest poinformowany, jakie są pierwsze objawy cukrzycy typu 1, jego wiedza pełni rolę prewencyjną. Ponadto niezwykle ważna jest zmiana nawyków żywieniowych, stylu życia, bo może wydłużać okres stadium 1. i 2. cukrzycy.
Dzieje się tak, ponieważ jeśli dzieci spożywają posiłki z węglowodanami złożonymi, a nie posiłki przetworzone, to wówczas komórki beta trzustki są mniej “bombardowane” do wydzielania insuliny. Jest to tzw. teoria przeładowania, czyli wiemy, że pacjent w stadium 1 czy 2 ma tendencje do rozwoju cukrzycy pełnoobjawowej i szybciej ją rozwinie, gdy jego posiłki są wysokowęglowodanowe. Ważne jest też utrzymanie odpowiedniego poziomu witaminy D.
Tak więc rodzic, mając wiedzę o zagrożeniu cukrzycą, może też modyfikować styl życia, odżywania dziecka, poprzez unikanie produktów przetworzonych, o wysokim indeksie glikemicznych, które mają wpływ na szybki rozwój pełnoobjawowej cukrzycy nie tylko typu 2.
Dzięki Pani staraniom i co by nie mówić – wielkiej skuteczności – osoby z cukrzycą w Polsce mają dostęp do refundowanych systemów ciągłego monitorowania glikemii (CGM-RT).
Dziś już doskonale wiemy, że samodzielne stosowanie insulinoterapii bez stałego monitorowania glikemii za pomocą systemów CGM-RT nie pozwala na osiągnięcie celów terapeutycznych wyznaczonych przez Polskie i Międzynarodowe Towarzystwa Naukowe. Pacjent nie mający dostępu do stałego wglądu do poziomów glikemii, a szczególnie trendów ich zmian, nie jest w stanie dobrze obliczyć dawki insuliny doposiłkowej, ponadto nie będzie widział efektów terapeutycznych po jej podaniu, jego leczenie jest tak naprawdę “po omacku”.
CGM-RT zrewolucjonizowały nie tylko proces samokontroli cukrzycy, lecz także leczenia samej choroby. Obserwacje z codziennej mojej praktyki lekarskiej pokazują, że największą przeszkodą w osiągnięciu prawidłowego wyrównania cukrzycy przed erą nowoczesnych technologii była bardzo mała ilość wykonywanych pomiarów glikemii przez osoby z cukrzycą. Jako główny powód niewykonywania częstych pomiarów są ograniczenia stosowania glukometrów, takie jak inwazyjność, czasochłonność, bolesność oraz brak dyskrecji, a także stygmatyzacja.
Dopiero teraz stało się dla mnie jasne, dlaczego te systemy monitorowania glikemii są rzeczywistym skokiem cywilizacyjnym.
Dodatkowo trzeba zaznaczyć, że dopiero zastosowanie RT-CGM pozwoliło nam, lekarzom, ale również pacjentom, poznać efekty naszego leczenia, uzyskując wskaźniki wygenerowane w raportach sczytanych z tych systemów. Nie interesuje nas już poziom HbA1c, który oznacza tylko średni poziom glikemii z ostatnich trzech miesięcy, on nie odzwierciedla rzeczywistych poziomów glikemii, w tym przede wszystkim hipoglikemii i wahań glikemii, natomiast istotne są nowe parametry takie jak czas spędzony przez chorego na cukrzycę w docelowym zakresie glikemii (time in range – TIR), czas spędzony poniżej tego zakresu (time below range – TBR) i powyżej tego zakresu (time above range – TAR).
Zgodnie z aktualnymi rekomendacjami klinicznymi międzynarodowych towarzystw, a także Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego chory powinien co najmniej 70 proc. czasu pozostawać w zakresie docelowym stężenia glukozy, czyli 70–180 mg/dl. W populacji pediatrycznej, dzięki integracji z najnowszymi hybrydowymi pompami insulinowymi dążymy do uzyskania TIR powyżej 80 procent, a zakres stężenia glukozy chcemy osiągnąć jak u osób zdrowych celem całkowitej prewencji przewlekłych powikłań. Nie jest możliwe osiągnięcie tak dobrego wyrównania cukrzycy przy kilku, a nawet kilkunastu pomiarach w ciągu doby za pomocą glukometru.
Systemy CGM-RT wyposażone w alarmy niskich glikemii i alarmy predykcyjne nie tylko znacznie redukują ryzyko wystąpienia ciężkich hipoglikemii, lecz także zmniejszają lęk przed hipoglikemią oraz poprawiają jakość życia chorych i ich bliskich.
Jakie jeszcze inne korzyści dla osoby z cukrzycą niesie ze sobą rtCGM?
Korzyści dla pacjenta chorego na cukrzycę są ogromne. Pacjenci z cukrzycą wymagającą insulinoterapii, którzy są leczeni i monitorowani metodami, które były standardem w XX i na początku XXI wieku zmuszeni są do ciągłego zaangażowania, choroba właściwie jest w centrum ich życia, każdego dnia muszą podejmować dziesiątki decyzji terapeutycznych.
Nowoczesne technologie, w tym systemy CGM-RT zintegrowane z osobistą pompą insulinową wraz z ich dostępnością w coraz większym stopniu podejmują decyzje za pacjenta, autonomicznie reagują na sytuację, uwalniają go od konieczności ciągłego koncentrowania się na chorobie, a przede wszystkim redukują, tak jak wspomniałam wcześniej, lęk przed hipoglikemią, który znacznie obniża jakość życia.
Tym bardziej że u pacjentów z długotrwałą cukrzycą, niedostatecznie monitorowaną i leczoną, znacznie wzrasta częstość epizodów, szczególnie niepokojącej tzw. hipoglikemii bezobjawowej. Pacjenci jej nie odczuwają i nie są świadomi, że zbliża się, przez co nie podejmują odpowiednich kroków, aby zapobiec pogłębiającemu się niedocukrzeniu, który jest stanem bezpośredniego zagrożenia życia.
Redukcję niedocukrzeń u pacjentów z cukrzycą uzyskujemy u 80–90 procent pacjentów, a połączenie CGM-RT z pompą insulinową niemal u 100 procent. Jeszcze kilka lat temu nieświadomość hipoglikemii, która była wpisana w kartę pacjenta, stanowiła przeciwwskazanie do uzyskania prawa jazdy. Odkąd pacjenci maja dostęp do systemów ciągłego monitorowania glikemii, sytuacja się zmieniła.
W karcie kwalifikacyjnej do prawa jazdy wypełnianej przez diabetologa, w rubryce dotyczącej hipoglikemii jest dodatkowy punkt i pytanie, czy pacjent świadomie korzysta z ciągłego monitorowania stężenia glukozy. Jeśli tak, to może posiadać prawo jazdy! Jest to jedna z bardzo ważnych korzyści dla pacjenta z cukrzycą, którą niesie za sobą dostęp do CGM-RT.
Na międzynarodowych kongresach organizacji diabetologicznych (EASD, ATTD i ISPAD) Polskę wskazuje się jako kraj, w którym dzieci z cukrzycą stosujące nowoczesne technologie należą do najlepiej wyrównanych metabolicznie na świecie.
To prawda. W czasie międzynarodowych kongresów, które pani wymieniła, Polskę wskazuje się jako kraj, w którym pacjenci pediatryczni stosujący nowoczesne technologie, należą do najlepiej wyrównanych metabolicznie. Osiągają bowiem średni czas normoglikemii (TIR – Time in Range) na poziomie 82 procent (norma TIR>70 procent), a uwzględniając wiek dzieci z cukrzycą typu 1 poniżej 15 lat, uzyskano w Polsce najlepsze wyniki, TIR=82,3 procent! Praktycznie nie obserwujemy u pacjentów pediatrycznych żadnych powikłań naczyniowych, stąd moje ogromne zadowolenie i satysfakcja, że udało się zwiększyć dostęp do nowoczesnych technologii u dzieci, ale nie do końca u osób dorosłych. Staramy się w Ministerstwie Zdrowia o refundację osobistych pomp insulinowych dla osób dorosłych z cukrzycą powyżej 26. roku życia. Wymienione bardzo dobre efekty leczenia dzieci stosujących nowoczesne technologie, świadczą, że warto inwestować w polskich pacjentów.
Czytaj także: Przeprogramowane limfocyty T uwolnią nas od chorób autoimmunologicznych
