W sierpniu 2023 r. chłopiec był w pełni zdrowy – chodził, biegał, uczestniczył w aktywnościach fizycznych typowych dla swojego wieku. Ale już we wrześniu pojawiły się pierwsze objawy – sztywność kończyn, osłabienie mięśni. W listopadzie nie był już w stanie samodzielnie chodzić. Diagnoza była jednoznaczna: niedobór HPDL, rzadka choroba mitochondrialna powodująca postępujące uszkodzenie układu nerwowego i paraliż.
Czytaj też: Nowy rozdział w medycynie. Pierwszy na świecie pacjent leczony spersonalizowaną terapią CRISPR
To właśnie dla niego naukowcy z NYU Langone Health postanowili zastosować nowatorską terapię opartą na związku chemicznym 4-hydroksybenzoesanie (4-HB), który jest prekursorem kluczowego enzymu energetycznego komórek – koenzymu Q10 (CoQ10). Wyniki były spektakularne, co opisano w Nature.
Mitochondrialne puzzle
Mitochondria są „elektrowniami” komórek – to w nich spalane są cukry i tłuszcze, by dostarczać energię do wszystkich życiowych procesów. CoQ10 odgrywa w tym mechanizmie kluczową rolę. U osób z niedoborem HPDL produkcja CoQ10 jest zaburzona, a komórki – zwłaszcza nerwowe – stopniowo obumierają z powodu braku energii.
Czytaj też: W epicentrum genetycznego chaosu. Przełomowa terapia rozbraja najgroźniejszego raka
Zespół dr Michaela Pacolda odkrył, że enzym HPDL przekształca związek 4-HMA w 4-HB, który jest bezpośrednim prekursorem CoQ10. Gdy u myszy pozbawionych HPDL dodano 4-HB do wody, aż 90 proc. z nich rozwinęło się normalnie, unikając paraliżu i śmierci. To otworzyło drogę do leczenia ludzi.
Kiedy rodzice chłopca zwrócili się do NYU Langone z dramatyczną prośbą o pomoc, badacze i lekarze podjęli błyskawiczne działania. Wspólnie z neurologami pediatrycznymi dr Claire Miller i dr Giuliettą Riboldi uzyskali zgodę FDA w trybie „rozszerzonego dostępu” na zastosowanie eksperymentalnej terapii. Chłopiec otrzymywał codziennie doustnie 4-HB rozpuszczony w wodzie.
Już po dwóch miesiącach od rozpoczęcia terapii, dziecko przeszło 2,5 km z rodziną w Central Parku, a jego równowaga, siła mięśni i wytrzymałość uległy znacznej poprawie. Choć nadal występowały objawy spastyczności, to efekt leczenia był – jak podkreślają badacze – spektakularny.
Dlaczego nie sam CoQ10?
Preparaty z koenzymem Q10 są popularne jako suplementy, a rynek ich sprzedaży przekroczy wkrótce miliard dolarów rocznie. Jednak według naukowców jedynie 5 proc. przyjmowanego CoQ10 trafia do komórek – jego cząsteczki są zbyt duże i trudno przyswajalne. Terapia prekursorem – takim jak 4-HB – omija ten problem, dostarczając komórkom „półprodukt”, z którego same wytwarzają potrzebny enzym. To fundamentalna zmiana podejścia do leczenia zaburzeń mitochondrialnych: zamiast podawać gotowy produkt, który słabo się wchłania, lepiej podać składnik, który organizm wykorzysta bardziej efektywnie.
Zespół NYU Langone sądzi, że terapia działa najlepiej wtedy, gdy układ nerwowy pacjenta wciąż rozwija się i nie doszło jeszcze do nieodwracalnych uszkodzeń. U leczonego chłopca funkcja HPDL była częściowo zachowana – co tłumaczy, dlaczego rozwijał się prawidłowo do ósmego roku życia. Teraz badacze planują dokładnie zbadać „okno terapeutyczne” – czas, w którym leczenie jest jeszcze skuteczne – oraz optymalne dawki preparatu.
Terapia 4-HB była początkowo testowana jako możliwa broń w leczeniu raka – badacze sprawdzali, jak zakłócanie produkcji CoQ10 może wpływać na wzrost komórek nowotworowych. Dopiero w toku tych badań odkryto, że prekursory CoQ10 cofają zmiany neurodegeneracyjne u zwierząt. To przypadkowe odkrycie, które otworzyło zupełnie nowy rozdział w neurologii i genetyce pediatrycznej. NYU Langone posiada prawa do terapii i aktywnie poszukuje partnerów do rozwoju leczenia na większą skalę.
