Gruczolakorak trzustki (PDAC) jest najczęstszym typem raka trzustki, a zarazem jednym z najbardziej śmiercionośnych nowotworów na świecie. W ponad 90 proc. przypadków pacjenci umierają w ciągu pięciu lat od diagnozy – powodem jest nie tylko późne wykrycie choroby, ale też niemal całkowita odporność nowotworu na konwencjonalne terapie. W 95 proc. przypadków choroba jest napędzana mutacją w genie KRAS – jednym z najczęstszych i najtrudniejszych do zahamowania onkogenów.
Czytaj też: Komórki rakowe jak neurony. Takie zachowanie zaskoczyło naukowców
Dotychczasowe próby stworzenia skutecznych inhibitorów KRAS kończyły się niepowodzeniem lub prowadziły do szybkiego rozwoju oporności. Ale właśnie w tej biologicznej pułapce badacze z amerykańskiego ośrodka City of Hope dostrzegli szansę.
Siła raka trzustki zamieniona w jego słabość
Zespół kierowany przez dr Mustafę Raoofa – chirurga onkologicznego, badacza genetyki nowotworów oraz specjalistę w dziedzinie epigenetyki – skoncentrował swoje badania na rzadko eksplorowanym, lecz fundamentalnie ważnym zjawisku znanym jako konflikty transkrypcyjno-replikacyjne (ang. transcription-replication conflicts, TRC). Są to kolizje zachodzące wewnątrz jądra komórkowego, kiedy dwie podstawowe funkcje biologiczne – transkrypcja, czyli przepisywanie informacji genetycznej z DNA na RNA, oraz replikacja, czyli powielanie DNA przed podziałem komórki – wchodzą ze sobą w bezpośredni konflikt przestrzenny i czasowy.
Czytaj też: Rak nie czeka w kolejce, a pacjenci tak. Dramatyczne dane Fundacji Alivia
W warunkach fizjologicznych komórki dysponują mechanizmami, które precyzyjnie koordynują te procesy, tak by nie dochodziło do ich wzajemnych interferencji. Jednak w komórkach nowotworowych, szczególnie tych obarczonych mutacją w genie KRAS dochodzi do dramatycznego zaburzenia tej równowagi. Mutacja KRAS prowadzi do nadaktywacji szlaków sygnałowych stymulujących niekontrolowany wzrost i podział komórek, co skutkuje nieustannym przeciążeniem maszynerii replikacyjnej. W efekcie TRC stają się zjawiskiem niemal chronicznym.
Konsekwencją takich kolizji jest tzw. stres replikacyjny – stan, w którym komórka traci zdolność do dokładnego kopiowania swojego materiału genetycznego. Pojawiają się wtedy liczne błędy w sekwencji DNA, pęknięcia nici, aktywacja szlaków naprawczych oraz formowanie tzw. widełek replikacyjnych, które mogą prowadzić do katastrofy genetycznej. W paradoksalny sposób stres replikacyjny może jednak wspierać przetrwanie nowotworu – generując mutacje, które pozwalają komórkom nowotworowym unikać terapii, adaptować się do zmiennych warunków i szybciej ewoluować. Dla naukowców jednak ta pozorna przewaga okazała się kluczową słabością.
Dr Mustafa Raoof mówi:
Konflikty transkrypcyjno-replikacyjne są fundamentalną słabością raka trzustki. Nasze badania są pierwszym dowodem na to, że możemy tę słabość wykorzystać do stworzenia skutecznej terapii.
Kluczowym narzędziem tej strategii jest nowy, eksperymentalny lek o nazwie AOH1996. Został opracowany przez zespół dr Lindy Malkas z City of Hope i licencjonowany przez firmę biotechnologiczną RLL. Nazwa leku to hołd dla Anny Olivia Healey, pacjentki, która zmarła na neuroblastomę w 1996 roku – jej historia zainspirowała badania nad tą cząsteczką.
AOH1996 został zaprojektowany tak, aby zakłócać funkcjonowanie białka PCNA (ang. proliferating cell nuclear antigen), które pełni rolę “ślizgacza” w procesie replikacji DNA. Hamując PCNA w warunkach stresu replikacyjnego, lek wybiórczo uszkadza tylko komórki nowotworowe, pozostawiając zdrowe tkanki nietknięte.
Co jest wyjątkowego w leku AOH1996?
Pierwszym krokiem były badania przedkliniczne – AOH1996 testowano na mysim modelu raka trzustki oraz na organoidach tkankowych, czyli miniaturowych ludzkich trzustkach hodowanych w laboratorium. W obu przypadkach lek spowalniał wzrost guza i wydłużał przeżycie myszy z 14 dni do 3 tygodni. Następnie przeprowadzono pilotażowe badanie kliniczne fazy I (NCT05227326). Dwoje pacjentów z rozsianym rakiem trzustki, u których inne terapie zawiodły, przyjmowało tabletkę AOH1996 dwa razy dziennie przez dwa miesiące. Efekt? Do 49 proc. redukcji przerzutów w wątrobie i dobra tolerancja leczenia.
Czytaj też: Chirurdzy z Sosnowca łączą technologię i precyzję. Nowa metoda leczenia raka jelita grubego
Dr Mustafa Raoof dodaje:
To niewielkie, ale znaczące osiągnięcie – pokazaliśmy, że ten lek może działać w ludzkim organizmie i wpływać na guz oporny na inne terapie. Skuteczność leku koreluje z poziomem stresu replikacyjnego, co może posłużyć jako przyszły biomarker selekcji pacjentów.
Największą zaletą AOH1996 jest jego precyzyjne działanie: uderza wyłącznie w komórki z wysokim stresem replikacyjnym, co dotyczy niemal wszystkich przypadków raka trzustki z mutacją KRAS. Zdrowe komórki, w których procesy replikacji i transkrypcji są dobrze skoordynowane, pozostają nietknięte. To fundamentalna różnica w porównaniu do klasycznej chemioterapii, która niszczy również zdrowe tkanki. To także ważny krok w kierunku nowego paradygmatu leczenia nowotworów – opartego nie tylko na genetyce guza, ale również na jego wewnętrznych mechanizmach stresu molekularnego i błędów w replikacji.
Choć wyniki opisane w czasopiśmie Gastroenterology są bardzo obiecujące, naukowcy zachowują ostrożność. Obecne dane pochodzą z bardzo małej próby. Kolejne kroki to badania kliniczne fazy II z udziałem większej grupy pacjentów oraz poszukiwanie biomarkerów, które pomogą wytypować tych, którzy najwięcej skorzystają z leczenia AOH1996.
Ośrodek City of Hope odegrał wcześniej kluczową rolę w opracowaniu syntetycznej insuliny, a także leków onkologicznych takich jak trastuzumab, rytuksymab czy bewacyzumab. Teraz, dzięki AOH1996, naukowcy próbują stworzyć nową klasę leków: terapii opartych na molekularnym stresie komórek nowotworowych. To rewolucyjne podejście, które może znaleźć zastosowanie nie tylko w raku trzustki, ale i w innych nowotworach opornych na leczenie – tam, gdzie dotychczasowe strategie zawiodły.
