Współczesna medycyna dysponuje wieloma zaawansowanymi cząsteczkami terapeutycznymi, które jednak w praktyce zawodzą – nie dlatego, że są nieskuteczne, lecz dlatego, że nie docierają tam, gdzie trzeba. Problemem jest ich rozmiar.
Czytaj też: Sztuczna inteligencja pomoże stworzyć nowe leki
W świecie farmakologii obowiązuje tzw. reguła 5 Lipińskiego: leki przekraczające 500 daltonów (Da) masy cząsteczkowej z reguły nie potrafią samodzielnie przedostać się przez błonę komórkową. Tymczasem wiele najbardziej obiecujących cząsteczek – np. nowatorskie terapie przeciwnowotworowe PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimeras) – waży ponad 1000 Da. To ograniczało ich zastosowanie – do teraz.
Zespół badaczy z Duke University, University of Texas Health Science Center w San Antonio oraz University of Arkansas odkrył, że zamiast próbować „upychać” PROTACs przez błonę komórkową, można użyć naturalnej furtki – białka CD36. Szczegóły opisano w czasopiśmie Cell.
CD36 jak molekularna furtka dla leków
CD36 to receptor błonowy obecny m.in. w jelitach, skórze, płucach, oku, a nawet mózgu. Jego naturalną funkcją jest pobieranie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych i innych związków hydrofobowych. Naukowcy odkryli, że leki przeciwnowotworowe można chemicznie zmodyfikować tak, by „przypominały” naturalnych pasażerów CD36. Efekt? Komórki dosłownie „połykały” leki, co nazwano CEMC (ang. Chemical Endocytic Medicinal Chemistry).
Czytaj też: Te leki nie mogą znikać z aptek i szpitali
W modelach komórkowych i na myszach, modyfikacja cząsteczek umożliwiała nawet 22-krotne zwiększenie stężenia leku w komórce, co w konsekwencji zwiększyło ich skuteczność nawet 23-krotnie.
Prof. Hui-Kuan Lin z Duke University School of Medicine mówi:
To odkrycie jest ważne, ponieważ może uratować wiele leków, które wcześniej uważano za nieużyteczne z powodu słabego wchłaniania.
Jednym z największych sukcesów badania było pokazanie, że mimo znacznie zwiększonego wchłaniania leków, ich właściwości fizykochemiczne – takie jak rozpuszczalność i stabilność – pozostały bez zmian. To kluczowe, bo leki o złej biodostępności lub zbyt niestabilne mogą być toksyczne lub nieskuteczne. Dodatkowo, dane z badań na myszach wykazały znacznie silniejsze tłumienie wzrostu guzów – bez dodatkowych skutków ubocznych.
Choć badanie skupiało się na PROTAC-ach w leczeniu nowotworów, naukowcy uważają, że ta strategia może zadziałać także w leczeniu wielu innych chorób. PROTAC są testowane m.in. w terapii choroby Parkinsona, choroby Alzheimera i niektórych chorób autoimmunologicznych. Obecnie aż osiem leków tego typu jest sprawdzanych w badaniach klinicznych, w tym jeden w III fazie jako terapia pierwszego rzutu w raku piersi z receptorami estrogenowymi.
Tradycyjne podejścia do leków skupiały się na tym, by cząsteczki były jak najmniejsze – bo tylko takie mogły same „przecisnąć się” przez błony komórkowe. Teraz okazuje się, że zamiast ściskać cząsteczkę na siłę, można po prostu zapukać do drzwi, które sama biologia zostawiła otwarte, czyli do receptorów, takich jak CD36.
Zanim nowa metoda trafi do klinik, musi przejść serię testów bezpieczeństwa, toksykologii i skuteczności u ludzi. Naukowcy są jednak optymistyczni. Dzięki tej strategii możliwe będzie rewizytowanie wcześniej odrzuconych cząsteczek – być może odkryjemy leki, które leżały w szufladach tylko dlatego, że nie mogły dostać się do wnętrza komórek.
