– Szczepionki mRNA odegrały kluczową rolę w opanowaniu pandemii. Jednak samo mRNA to cząsteczka wyjątkowo niestabilna. Nie wpływa to na bezpieczeństwo terapii, jednak ogranicza jej skuteczność: np. skraca czas działania. Szczególnie istotną rolę w stabilności mRNA odgrywa jego tzw. ogon poli(A). W naszych badaniach przyjrzeliśmy się tym ograniczeniom – mówi prof. Andrzej Dziembowski z Laboratorium Biologii RNA w Międzynarodowym Instytucie Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie.
Kierowany prze niego zespół wziął „pod lupę” popularne preparaty Comirnaty i Spikevax, szeroko stosowane w pandemii. Obie szczepionki działają podobnie: zawierają cząsteczki mRNA, które niosą instrukcję do produkcji białka S – to właśnie ono znajduje się na powierzchni koronawirusa SARS–CoV–2.
Dr hab. Seweryn Mroczek z IIMCB oraz Uniwersytetu Warszawskiego:
mRNA zawarte w szczepionkach działa tak samo jak naturalne mRNA znajdujące się w naszych komórkach. Po podaniu szczepionki domięśniowo, mRNA ze szczepionki trafia do komórek odpornościowych, które produkują białko S. Nasz organizm uczy się je rozpoznawać. Dzięki temu, jeśli później zetkniemy się z prawdziwym wirusem, organizm będzie gotowy, by zareagować i powstrzymać rozwój choroby.
Jak wyjaśniają naukowcy, na końcu każdego mRNA znajduje się ogon poli(A). Jest on niezbędny dla stabilności mRNA oraz efektywnej produkcji białek.
– Postanowiliśmy przyjrzeć się dokładnie tym ogonom. Chcieliśmy zrozumieć, jak ogony poli(A) zmieniają się w trakcie działania szczepionki – podsumowuje dr hab. Seweryn Mroczek.
Badacze wykorzystali nowoczesną technologię, tzw. sekwencjonowanie nanoporowe, które pozwoliło na bezpośredni odczyt sekwencji cząsteczek mRNA szczepionek, w tym ogonów poli(A).
Czytaj także: Sztuczna inteligencja vs. rak. Larry Ellison zapowiada medyczną rewolucję dzięki mRNA i AI
– Stworzyliśmy specjalne oprogramowanie do analizy danych z sekwencjonowania terapeutycznych cząsteczek mRNA, koncentrując się metabolizmie ogonów poli(A) – dodaje dr Paweł Krawczyk z grupy badawczej prof. Andrzeja Dziembowskiego, który odpowiadał za metody obliczeniowe.
TENT5A – wehikuł czasu dla mRNA
Zespół polskich naukowców z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB), we współpracy z badaczami z innych jednostek Kampusu Ochota, jako pierwszy na świecie opisał kluczową rolę enzymu TENT5A w wydłużaniu wspomnianego ogona poli(A) cząsteczek terapeutycznego mRNA.
– Dotychczas zakładano, że ogon może się tylko skracać. Jego wydłużanie jest jak odwrócenie klepsydry – „kupuje” dodatkowy czas, dzięki czemu mRNA działa znacznie dłużej w komórkach – mówi dr Paweł Krawczyk.
Enzym TENT5A jest obecny w niektórych komórkach naszego organizmu. Jego zadaniem jest dodawanie cegiełek do ogona poli(A) mRNA.
Dr Krawczyk:
Udowodniliśmy, że TENT5A sprawia, że cząsteczki mRNA stają się stabilniejsze, co pozwala na bardziej długotrwałą i efektywną produkcję antygenów – substancji wyzwalających reakcję odpornościową organizmu.
– Stabilizacja cząsteczki mRNA przez enzym TENT5A jest mechanizmem dotychczas mało znanym, a jednocześnie uniwersalnym. Posiada on ogromny potencjał dla medycyny, ponieważ obecnie prowadzi się bardzo dużo badań nad różnorodnymi zastosowaniami mRNA jako leków – mówi prof. Dziembowski.
Makrofagi kluczem do skuteczności szczepień
Badania pozwoliły również zrozumieć, jaki rodzaj komórek odgrywa najważniejszą rolę w działaniu szczepionek mRNA. Naukowcy udowodnili, że są to makrofagi. Te komórki odpornościowe odpowiedzialne są za wychwytywanie i neutralizowanie „intruzów”. Po podaniu szczepionki, podążają do miejsca wkłucia, pobierają mRNA przenoszone w specjalnych molekułach lipidowych i następnie produkują zapisany w nich antygen.
– Już na wczesnych etapach badań zaobserwowaliśmy, że w makrofagach ogon poli(A) jest wydłużany, wtedy jednak nie zdawaliśmy sobie sprawy, jak istotną funkcję pełnią te komórki. W toku badań wykazaliśmy, że brak TENT5A w makrofagach obniża skuteczność działania szczepionek – mówi dr hab. Seweryn Mroczek z Laboratorium Biologii RNA IIMCB – podsumowuje dr Mroczek.
Naukowcy z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie podkreślają, że pomimo przełomowych odkryć opisanych na łamach „Nature”, wiedza na temat metabolizmu mRNA wymaga pogłębiania.
– W dalszych badaniach w ramach Wirtualnego Instytutu Badawczego finansowanego z Funduszu Polskiej Nauki zamierzamy wykorzystać nasze odkrycia do stworzenia lepszych leków mRNA – mówi prof. Andrzej Dziembowski.
Czytaj także: Jedna szczepionka, by ochronić przed wszystkimi wirusami
Przełomowe badania, które zaowocowały publikacją w „Nature”, zostały zrealizowane w oparciu o infrastrukturę badawczą IN-MOL-CELL Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej. Została ona zakupiona dzięki środkom z Krajowego Planu Odbudowy.
Jak podkreślają badacze z IIMCB, publikacja w „Nature” nie doszłaby do skutku bez zaangażowania i umiejętności wszystkich członków zespołu. Eksperymenty naukowe zostały przeprowadzone w IIMCB, jednak ważną rolę odegrali też współpracownicy z Uniwersytetu Warszawskiego, Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego oraz Instytutu Biochemii i Biofizyki PAN.
Pierwsza taka publikacja w XXI wieku
„Nature” jest uważane za najbardziej prestiżowe czasopismo naukowe na świecie. Jest również jednym z najstarszych: zostało założone w 1869 r. Periodyk charakteryzuje się najwyższym współczynnikiem cytowań, tzw. Impact Factor (IF) wśród wydawnictw multidyscyplinarnych.
Prof. Andrzej Dziembowski:
Nasza droga do publikacji w Nature była długa i wyboista. Pracę nad projektem rozpoczęliśmy w trakcie pandemii w połowie 2021 roku. Po wysłaniu pierwszej wersji artykułu w grudniu 2022, byliśmy wielokrotnie proszeni o dodanie nowych danych i naniesienie poprawek. Szczególnie jesteśmy dumni z faktu, że jest to pierwsza publikacja w dziedzinie nauk o życiu na łamach „Nature” w XXI wieku, wypracowana wyłącznie przez polskie instytucje naukowe.
Przełomowe wyniki badań stały się również inspiracją do stworzenia innowacyjnego programu edukacyjnego. W roku akademickim 2025/2026, już od października, na Wydziale Medycznym Uniwersytetu Warszawskiego ruszy nowy kierunek studiów magisterskich – Leki Biologiczne (Biological Therapeutics). Jego współtwórcą jest Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej. Kierunek pozwoli kształcić przyszłe kadry specjalistów w dziedzinie biotechnologii, leków biologicznych i terapii opartych na mRNA.
Artykuł naukowy „Re–adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS–CoV–2 mRNA vaccines”
Autorzy artykułu:
Paweł S. Krawczyk – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Michał Mazur – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Wiktoria Orzeł – Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski; Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Olga Gewartowska – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Sebastian Jeleń – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB); Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski
Wiktor Antczak – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB); Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski
Karolina Kasztelan – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Aleksandra Brouze – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB); Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski
Katarzyna Matylla–Kulińska – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB); Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski
Natalia Gumińska – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Bartosz Tarkowski – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Ewelina P. Owczarek – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Kamila Affek – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Paweł Turowski – ExploRNA Therapeutics
Agnieszka Tudek – Instytut Biochemii i Biofizyki PAN
Małgorzata Sroka – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Tomasz Śpiewla – Wydział Fizyki, Uniwersytet Warszawski
Monika Kusio–Kobiałka – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
Aleksandra Wesołowska – Zakład Biologii Medycznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Dominika Nowis – Zakład Medycyny Doświadczalnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Jakub Gołąb – Zakład Immunologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Joanna Kowalska – Wydział Fizyki, Uniwersytet Warszawski
Jacek Jemielity – Centrum Nowych Technologii, Uniwersytet Warszawski
Andrzej Dziembowski – Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB); Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski
Seweryn Mroczek – Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski; Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB)
