Żaby to jedne z najstarszych kręgowców na Ziemi. Żyją od setek milionów lat, skolonizowały niemal każdy zakątek planety – od tropikalnych dżungli po subarktyczne lasy – i przetrwały niezliczone zmiany klimatyczne oraz środowiskowe. Choć bytują w wilgotnych, pełnych drobnoustrojów siedliskach, bardzo rzadko zapadają na infekcje. Dla zespołu naukowców z Uniwersytetu Pensylwanii to był punkt wyjścia do ważnego pytania: jakim cudem żaby radzą sobie z ciągłym bombardowaniem bakteriami? Odpowiedź przyszła z ich skóry – dosłownie.
Czytaj też: Dlaczego antybiotyki nie zawsze działają? Przez lata żyliśmy w błędzie
Prof. César de la Fuente, biotechnolog, mikrobiolog z Uniwersytetu Pensylwanii, mówi:
Każde z naszych badań wynika z próby wyobrażenia sobie środowisk, w których ewolucja musiała wymusić rozwój antybiotyków. Płazy żyją w warunkach bogatych w mikroorganizmy. Niemal nie chorują, więc muszą produkować naturalne związki przeciwdrobnoustrojowe.
Niepozorna żaba, potężny antybiotyk
Już w 2012 roku chińscy badacze odkryli, że Odorrana andersonii, żaba występująca w Azji Południowej, wydziela peptyd o silnym działaniu przeciwdrobnoustrojowym – nazwany andersonina D1 (ang. Andersonnin-D1). Płaz ten, opisywany po raz pierwszy w XIX wieku przez belgijskiego przyrodnika, znany jest również z intensywnego zapachu, który pomaga mu odstraszać drapieżniki. Jak się okazuje, odstrasza także bakterie.
Czytaj też: Koniec ery antybiotykooporności? Bakterie obnażone
Jednak naturalna forma andersoniny D1 ma poważne ograniczenie: w warunkach wodnych tworzy skupiska (tzw. agregaty), co obniża jej aktywność terapeutyczną i może zwiększać toksyczność. To właśnie ten problem wykluczał ją dotychczas z zastosowań klinicznych.
W swoim najnowszym artykule, opublikowanym w czasopiśmie Trends in Biotechnology, zespół de la Fuente pokazał, jak za pomocą tzw. projektowania opartego na strukturze (ang. structure-guided design) można zmienić budowę peptydu i wyeliminować jego wady. Technika ta polega na subtelnym modyfikowaniu sekwencji aminokwasów w taki sposób, by zmienić jej właściwości bez utraty skuteczności.
Naukowcy dosłownie zmieniają sekwencję peptydu i sprawdzają, jak te mutacje wpływają na jego funkcję. Dwa etapy inżynieryjnych modyfikacji pozwoliły wyłonić kilka nowych, syntetycznych wersji andersoniny D1, które nie tworzyły agregatów i wykazywały silne działanie przeciwbakteryjne.
Nowe cząsteczki zostały przetestowane na szerokim spektrum bakterii, w tym na tzw. patogenach Gram-ujemnych, które są szczególnie trudne do zwalczania. Chodzi m.in. o pałeczkę okrężnicy (Escherichia coli), pałeczkę ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa), pałeczkę zapalenia płuc (Klebsiella pneumoniae) i Acinetobacter baumannii – bakterie, które odpowiadają za ciężkie zakażenia szpitalne i coraz częściej wykazują oporność na niemal wszystkie dostępne leki.
Syntetyczne wersje andersoniny D1 były równie skuteczne jak polimyksyna B – antybiotyk stosowany jako środek ostatniej szansy, gdy inne terapie zawodzą. Co jednak niezwykle istotne, nowe peptydy nie wykazywały toksyczności wobec ludzkich komórek i nie niszczyły pożytecznych bakterii jelitowych. To może rozwiązać poważny problem tradycyjnej antybiotykoterapii, która często prowadzi do zaburzeń mikrobiomu i związanych z tym powikłań.
Badania objęły także bardziej złożone modele: syntetyczne peptydy testowano nie tylko na pojedynczych kulturach bakterii, lecz także na mikrobiologicznych społecznościach mieszanych, które lepiej oddają realne środowisko działania leku. Jak podkreśla prof. de la Fuente, takie eksperymenty są wyjątkowo trudne do przeprowadzenia – trzeba precyzyjnie dobrać proporcje różnych gatunków bakterii, by uzyskać stabilną i realistyczną kolonię. Jeśli dalsze testy przedkliniczne zakończą się sukcesem, badacze planują przeprowadzić badania umożliwiające zgłoszenie nowej substancji jako leku eksperymentalnego (Investigational New Drug, IND), co otwiera drogę do zatwierdzenia przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i rozpoczęcia badań klinicznych.
Zespół de la Fuente nie pierwszy raz czerpie z nietypowych źródeł. W poprzednich projektach naukowcy syntetyzowali związki przeciwdrobnoustrojowe na podstawie DNA mamuta włochatego i neandertalczyka, a także z mikrobiomu jelitowego człowieka. Jednak to właśnie żaby – żyjące w warunkach, w których ewolucja miała miliony lat, by stworzyć biologiczne narzędzia przetrwania – wydają się szczególnie obiecującym źródłem przyszłych leków.
Prof. César de la Fuente podsumowuje:
Cieszy nas to, że żaby – a szerzej mówiąc: natura – mogą inspirować powstawanie nowych cząsteczek, które mają potencjał stać się antybiotykami. Dzięki inżynierii jesteśmy w stanie wziąć naturalne molekuły i przekształcić je w coś, co będzie bardziej użyteczne dla ludzkości.
