Zespół badaczy z Institute for Basic Science (IBS) w Daejeon przeanalizował, w jaki sposób długotrwały stres wpływa na białka w przyśrodkowej korze przedczołowej (mPFC) – regionie mózgu kluczowym dla regulacji emocji, planowania i podejmowania decyzji. Odkryto, że stres znacząco zmienia sposób, w jaki do białek w tej części mózgu przyłączane są cząsteczki kwasu sjalowego, jednego z cukrów występujących w strukturach zwanych glikanami.
Czytaj też: Nie tylko skutek, ale i przyczyna. Depresja w centrum błędnego koła zdrowia
Proces przyłączania glikanów do białek, czyli glikozylacja, jest znany od dawna. W organizmie pełni kluczowe funkcje: decyduje o tym, jak długo białko przetrwa, jak będzie się składać i w jaki sposób połączy się z innymi cząsteczkami. Dotychczas badano go głównie w kontekście nowotworów i neurodegeneracji, ale coraz więcej dowodów wskazuje, że ma również znaczenie dla funkcjonowania mózgu w zdrowiu psychicznym.
Jedną z najważniejszych form tego procesu jest O-glikozylacja, w której cząsteczki cukru przyłączają się do atomów tlenu w aminokwasach. Ten molekularny „cukrowy płaszcz” decyduje o tym, jak neurony tworzą i utrzymują połączenia synaptyczne. Zaburzenia w tym delikatnym systemie mogą prowadzić do zniekształcenia sygnałów między komórkami nerwowymi – a w konsekwencji, do objawów przypominających depresję.
Cukier kluczowy do stymulowania depresji
Kluczowym bohaterem badania okazał się enzym St3gal1, który odpowiada za ostatni etap „dosładzania” białek – dodanie końcowej cząsteczki kwasu sjalowego. Choć jego rola wydaje się subtelna, to właśnie ten etap okazał się krytyczny dla stabilności i funkcji wielu białek neuronalnych.
Czytaj też: Czy depresja ma własny kod? To odkrycie może zmienić całą psychiatrię
Badacze wykorzystali spektrometrię mas o wysokiej rozdzielczości, aby przeanalizować wzorce O-glikozylacji w dziewięciu regionach mózgu zdrowych myszy. Każdy obszar wykazywał unikalny profil cukrowych przyłączeń, co potwierdza, że glikozylacja jest ściśle dopasowana do funkcji danego regionu.
Kiedy jednak porównano te wzorce z mózgami myszy poddanych chronicznemu stresowi, różnice okazały się dramatyczne. W korze przedczołowej – strukturze odpowiedzialnej za nastrój i kontrolę emocji – nastąpił wyraźny spadek aktywności St3gal1 i redukcja końcowego etapu O-glikozylacji.
Eksperymenty behawioralne potwierdziły biologiczne znaczenie tego zjawiska. Myszy, u których gen St3gal1 został wyłączony, wykazywały typowe oznaki depresji: apatyczność, utratę motywacji i zwiększony lęk. Odwrotna manipulacja – podniesienie poziomu enzymu u zwierząt narażonych na stres – skutkowała wyraźnym złagodzeniem tych objawów.
Szansa na nowe terapie
Dalsze badania ujawniły, że St3gal1 odpowiada także za utrzymanie tzw. cukrowych znaczników na neureksynie-2, białku uczestniczącym w budowie i stabilizacji połączeń między neuronami. W mózgach zestresowanych myszy znaczniki te znikały, co prowadziło do zaburzenia komunikacji synaptycznej. Gdy poziom St3gal1 został przywrócony, neureksyna odzyskiwała swoje glikozylowane formy, a transmisja sygnałów neuronalnych wracała do normy.
Depresja, mimo dekad badań, wciąż pozostaje jednym z największych wyzwań medycyny. Obecne terapie skupiają się głównie na regulacji poziomu serotoniny, noradrenaliny i dopaminy, lecz skuteczność farmakoterapii nadal jest ograniczona – u wielu pacjentów nie przynosi ona oczekiwanej poprawy.
Prof. C. Justin Lee, dyrektor IBS i współautor pracy, mówi:
Depresja stanowi ogromne obciążenie społeczne, a nasze możliwości terapeutyczne są wciąż zbyt skromne. Odkrycie mechanizmu molekularnego związanego z glikozylacją otwiera nową perspektywę leczenia nie tylko depresji, ale także innych zaburzeń, takich jak zespół stresu pourazowego (PTSD) czy schizofrenia.
Co ciekawe, nie wszystkie wyniki opisane w Science Advances były identyczne dla samców i samic. U samic myszy poddanych chronicznemu stresowi pojawiły się objawy behawioralne przypominające depresję, ale poziom St3gal1 nie uległ zmianie. To wskazuje, że mózgi samców i samic mogą korzystać z odmiennych szlaków molekularnych w reakcji na stres. Zrozumienie tych różnic może mieć kluczowe znaczenie dla tworzenia spersonalizowanych terapii psychiatrycznych.
Zespół IBS planuje rozszerzyć badania na modele ludzkie, wykorzystując organoidy mózgowe i obrazowanie molekularne, aby sprawdzić, czy podobne mechanizmy występują w neuronach człowieka. Jeśli tak, analiza wzorców glikozylacji mogłaby w przyszłości stać się biomarkerem depresji – wskaźnikiem diagnostycznym, który pozwoli wykrywać zaburzenia nastroju na poziomie biochemicznym, zanim ujawnią się objawy kliniczne.
