Naukowcy z Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu, we współpracy z zespołem z University of Nevada w Las Vegas, zidentyfikowali molekularny mechanizm, który łączy dziedziczną chorobę neuromięśniową – dystrofię miotoniczną typu 1 (DM1) – z autyzmem (ASD). Odkrycie to rzuca zupełnie nowe światło na przyczyny niektórych objawów poznawczych i społecznych występujących u pacjentów z DM1 i sugeruje istnienie wspólnych szlaków patofizjologicznych dla dwóch pozornie odrębnych grup chorób: mięśniowych i neurorozwojowych. Szczegóły opisano w czasopiśmie Nature Neuroscience.
Autyzm i dystrofia mięśniowa – co łączy ze sobą te dwie choroby?
Dystrofia miotoniczna typu 1 (DM1) to najczęstsza postać dystrofii mięśniowej występująca u dorosłych. Choroba ta jest dziedziczona autosomalnie dominująco i wynika z ekspansji powtórzeń trinukleotydowych CTG w niekodującym fragmencie genu DMPK. W efekcie w komórkach pacjentów produkowane są RNA o patologicznie wydłużonej sekwencji CUG, które nie są degradowane, lecz akumulują się w jądrach komórkowych. Te „toksyczne” RNA tworzą swoiste agregaty, które wiążą i dezaktywują białka MBNL, kluczowe regulatory alternatywnego splicingu.
Czytaj też: Spektrum autyzmu. Nie ma na nie skutecznego leku, nie ma tabletki na grzeczność ani na dobry charakter
Splicing to proces precyzyjnego „sklejania” fragmentów mRNA w całość, która może zostać przetłumaczona na białko. Zakłócenie tego procesu prowadzi do powstawania białek o błędnej strukturze i funkcji. Dotychczas wykazano, że zaburzenia splicingu powodowane utratą funkcji MBNL mają ogromny wpływ na mięśnie, serce i układ pokarmowy, ale coraz więcej danych wskazuje, że również mózg nie pozostaje obojętny na skutki tej molekularnej katastrofy.
Badacze postawili hipotezę, że błędy splicingu RNA w DM1 mogą dotyczyć również genów znanych z udziału w rozwoju mózgu i etiologii autyzmu. By ją zweryfikować, przeanalizowano profil ekspresji i struktury mRNA w neuronach myszy z mutacją DM1 oraz u ludzi z objawami choroby. Odkryto, że wyciszenie funkcji białek MBNL prowadzi do nieprawidłowego składania tzw. mikroeksonów – bardzo krótkich sekwencji RNA, które pełnią istotną rolę w kodowaniu białek niezbędnych dla funkcjonowania synaps i tworzenia sieci neuronalnych.
W zdrowym mózgu mikroeksony są dynamicznie regulowane podczas rozwoju i odpowiadają za subtelne różnice w białkach uczestniczących w połączeniach synaptycznych. Ich błędne włączanie lub pomijanie, jak pokazano wcześniej w autyzmie, może prowadzić do zakłóceń w komunikacji między neuronami. Właśnie ten sam typ zaburzeń zaobserwowano u myszy z DM1 – co stanowi pierwszą tak bezpośrednią molekularną paralelę między DM1 a autyzmem.
W kolejnych eksperymentach naukowcy wykorzystali myszy transgeniczne z rozszerzonymi powtórzeniami CTG oraz myszy z wyłączonymi genami Mbnl1 i Mbnl2. U zwierząt tych obserwowano zaburzenia typowe dla modeli autyzmu: ograniczenie zachowań społecznych, zwiększoną powtarzalność ruchów oraz nadwrażliwość sensoryczną. Analiza mózgów tych gryzoni wykazała istotne zmiany w ekspresji genów powiązanych z ASD, w tym takich jak: NRXN1, ANK2, SCN2A, SYNGAP1 i SHANK2.
Dodatkowo, dzięki sekwencjonowaniu RNA, udało się zidentyfikować dokładne miejsca błędnego splicingu oraz powiązać je z lokalizacjami, w których dochodzi do zaburzeń integracji synaptycznej. To sugeruje, że mózg pacjentów z DM1 może być funkcjonalnie i molekularnie „skonfigurowany” w sposób sprzyjający wystąpieniu cech charakterystycznych dla spektrum autyzmu.
Szansa na leczenie coraz bliżej
W dotychczasowych badaniach klinicznych dzieci z wrodzoną postacią DM1 zaobserwowano podwyższoną częstość występowania zaburzeń ze spektrum autyzmu. Szacuje się, że aż 50-75 proc. dzieci z tą postacią choroby może wykazywać objawy ASD, w tym opóźniony rozwój mowy, zaburzenia kontaktu wzrokowego, stereotypie i trudności w relacjach społecznych. Nowe badania pozwalają po raz pierwszy powiązać te obserwacje kliniczne z konkretnym, zidentyfikowanym molekularnym mechanizmem.
Czytaj też: Jeden gen, dwa zaburzenia. Co łączy autyzm i epilepsję?
Odkrycie wspólnego mechanizmu dla DM1 i autyzmu otwiera zupełnie nowe możliwości terapeutyczne. Jeśli to właśnie deficyt funkcji MBNL i zaburzenia splicingu są wspólnym mianownikiem, to terapie przywracające równowagę w tym układzie, np. oligonukleotydy antysensowne, RNAi czy edycja epigenetyczna CRISPR/Cas9 – mogą być stosowane nie tylko w dystrofii mięśniowej, ale też u wybranych pacjentów z autyzmem o znanym tle molekularnym.
Trwają już badania przedkliniczne testujące zdolność niektórych cząsteczek do uwalniania MBNL z toksycznych kompleksów RNA. Choć do wdrożenia terapii jeszcze daleka droga, coraz więcej danych sugeruje, że interwencje na poziomie splicingu mogą mieć potencjał przekraczający granice jednej choroby.
