Z każdej agencji, np. z Brazylii płynęły inne pytania – tyle więc papierologii trzeba było zgromadzić, żeby produkować w Polsce lek biopodobny. Ta historia pokazuje, jak w każdej firmie farmaceutycznej ważny jest dział rejestracji. Trud się opłacał, bo obecnie Polska może poszczycić się produkcją leków biopodobnych (biorownoważnych). Dosłownie – poszczycić. A pacjenci mają lepszy dostęp do tych leków, które są tańsze.
Czytaj także: Leczenie biologiczne. Choroba nie poczeka w kolejce
Biorąc pod uwagę ogromny nakład sił intelektualnych i środków, nawet Jerzy Starak – właściciel Polpharmy, znany ze swojego zaangażowania w rozwój nowatorskich inicjatyw i realizację ambitnych idei – przyznał, że nie spodziewał się, jak ogromnym wyzwaniem okaże się produkcja leków biorównoważnych. Niejednokrotnie słyszał: „Jurek, to się nie uda.” A jednak – mimo wszystkich trudności – udało się.
Sukces ma wielu ojców
Nie da się ukryć, że przy rozwijaniu produkcji leku biopodobnego dobrze jest mieć starszą siostrę, taką jak Polpharma. Prace rozpoczęły się w sumie w 2011 r., a dopiero w 2019 r. Polpharma Biologics stała się niezależną spółką.
Rozwój produkcji leku biologicznego kosztuje od 150 do 200 milionów euro. Cały proces trwa, jak widać, około dekady. Wszystko trzeba precyzyjnie sprawdzić, dokładnie zanalizować rynek, bo na przykład w tym czasie mogą się pojawić nowe leki dyskwalifikujące produkcję, na którą firma się nastawiała.
Dr Adriana Kiędzierska-Mencfeld, prezes zarzadu Polpharma Biologics, tłumaczy:
Ściągaliśmy ekspertów z zagranicy, do firmy, która nie ma doświadczenia biotechnologicznego. W 2014 r. było nas 40. Każdy robił wszystko. Dosłownie. Tłumacząc, dlaczego ktoś powinien u nas pracować, nie mieliśmy nic prócz wizji. Zbudowaliśmy trzon złożony z pasjonatów wzajemnie się wspierających: na pewno się nie poddamy. Przy rekrutacjach ważna była osobowość. Nie chcieliśmy zatracić kultury organizacji, chcieliśmy pasjonatów. Obecnie nasz zespół rozrósł się do ponad 1200 osób. Musieliśmy budować kompetencje, rozbudować infrastrukturę, wybrać odpowiednie cząsteczki.
Koszty niebywale podrożył fakt, że produkcja miała się odbywać w Polsce. Największym wyzwaniem naprawdę było znalezienie odpowiednich ludzi.
Dr Rafał Derlacz, dyrektor programowy Polpharma Biologics, dodaje:
Myśmy sami szkolili. Z początku mieliśmy gotowych do pracy z pięć osób. Ściągnęliśmy wielu zagranicznych ekspertów i z czasem mieliśmy odpowiednio wyszkolonych Polaków, którzy dziś są u nas szefami produkcji. Teraz są specjalistami takiej klasy, że musimy walczyć, żeby u nas zostali. Kluczowy w tej branży jest transfer wiedzy między zespołami.
Odwaga myślenia, która była dla garstki pasjonatów źródłem do odwagi działania, zaowocowała tym, że obecnie w Duchnicach pod Warszawą powstają leki biologiczne identyczne jak lek referencyjny, czyli pierwotny, wprowadzony na rynek kilka lat wcześniej przez inną firmę. Odbywa się bardzo trudny, skomplikowany technologicznie i drogi proces, kończący się uzyskaniem białka stabilnego od 3 do 5 lat.
Warto dodać, że Polpharma Biologics składa się z trzech ośrodków: maleńkiego w Utrechcie, w Gdańsku i Duchnicach właśnie, gdzie jest zakład najbardziej dostosowanych do produkcji biotechnologicznej. Pokonanie wszystkich przeszkód doprowadziło do bycia znaczącym graczem na rynku europejskich producentów leków biopodobnych.
Te kilkanaście zdań powyżej w żaden sposób nie odzwierciedla, ile trudu kosztowało garstkę zapaleńców dotarcie do momentu produkcji. Rozwój kolejnych leków to kolejne 5-7 lat.
Dr Adriana Kiędzierska-Mencfeld nie ukrywa, że początki były bardzo trudne:
Wszyscy mówili nam: nie ma szans na taki biznes w Polsce. A im częściej to słyszeliśmy, tym bardziej się spinaliśmy. Od początku udało nam się zgromadzić zespół świetnych ekspertów.
Dr Rafał Derlacz dodaje:
Kluczowe okazało się przewidywanie, co się może w ciągu dekady wydarzyć. Rejestracja natalizumabu odbywała się w trakcie pandemii. Było trzęsienie ziemi we Włoszech, wybuchła wojna w Ukrainie. Trzy tygodnie wcześniej dostaliśmy pozytywnie zaopiniowaną dokumentację. To dlatego wyprodukowanie leku biopodobnego jest tak trudne.
Lek biopodobny jak skok narciarski
Na sukces pracowali 14 lat. W tym czasie w obszarze biotechnologii wiele się zmieniło. Dość powiedzieć, że pojawiła się idea leków biologicznych. Ich produkcja pociąga za sobą bardzo drogie inwestycje. Proces, jak już wiemy, jest czasochłonny. W kolejnych latach do portfolio firmy dołączane były kolejne produkty.
Dr Adriana Kiędzierska-Mencfeld mówi:
Dobijał nas bardzo długi czas zatwierdzenia leku i wysokie koszty badań klinicznych. Nad kilkoma produktami rozpoczynaliśmy pracę i nie kontynuowaliśmy. Wreszcie w 2022 r. udało nam się zarejestrować ranibizumab. Co to była za radość! Tych emocji nie da się opisać. Potem jak rejestrowaliśmy kolejne leki, to już nie było to samo – opowiada.
Leki biopodobne muszą być jak najbardziej podobne do leku referencyjnego. Ani nie za wąskie, ani nie za szerokie. Posługując się analogią do skoków narciarskich: nie chodzi o to, żeby skoczyć tak samo daleko czy dalej niż konkurent. Chodzi o to, aby skoczyć dokładnie w to samo miejsce i to jeszcze w tym samym stylu. Prawda, że to trudne?
Zanim lek biorównoważny wejdzie na rynek, musi przejść badania pierwszej i trzeciej fazy. W pierwszej fazie badane jest bezpieczeństwo, a także parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, które wskazują na działanie leku oraz jego bezpieczeństwo. Ta faza odbywa się z udziałem zdrowych ochotników.
W fazie trzeciej udział biorą osoby chore. Jedna grupa pacjentów otrzymuje potencjalny lek biorównoważny, a druga zatwierdzony wcześniej lek referencyjny. Badanie polega na porównaniu skuteczności działania obu preparatów. Na tym etapie w badaniu bierze udział od ok. 200 do 1000 pacjentów.
Polpharma Biologics z rozmysłem nie wybiera produktów onkologicznych ze względu na dużą konkurencję. Przeciwnie, sięga po leki niszowe stosowane w leczeniu zwyrodnienia plamki żółtej, stwardnienia rozsianego, choroby Lesniowskiego-Crohna, łuszczycy, chorób krwi.
Przeciwciało monoklonalne – samonaprowadzająca amunicja zaprojektowana przeciwko konkretnemu intruzowi
Przeciwciała to bardzo duże białka o złożonej strukturze, które są naturalnie produkowane przez ludzki organizm w odpowiedzi na zagrożenie. Za ich produkcję odpowiadają limfocyty B. Za każdym razem, gdy nasz układ odpornościowy wykryje obecność intruza, czyli obcego antygenu, np. wirusa, limfocyty B produkują przeciwciała. Jednym z rodzajów przeciwciał są tzw. przeciwciała monoklonalne, które są wytwarzane przez jeden klon limfocytów B.
Przeciwciała monoklonalne mają kształt litery „Y”. Można je porównać do samonaprowadzającej amunicji zaprojektowanej przeciwko konkretnemu antygenowi, który przez nasz organizm jest traktowany jak intruz. Jej zadaniem jest wyeliminowanie zagrożenia.
Jedno przeciwciało monoklonalne ma za zadanie precyzyjnie rozpoznać i pokonać konkretnego intruza, nie oddziałując na pozostałe funkcje organizmu. Sposób działania przeciwciał monoklonalnych można też porównać do psa ratownika, który podejmuje trop, jest skoncentrowany na nim i na tyle inteligentny, że nie odpuszcza, dopóki nie znajdzie poszukiwanego człowieka.
Przeciwciało monoklonalne to w języku angielskim „monoclonal antibody” (mAB). Z tego względu nazwa każdego rodzaju przeciwciała zawiera w nazwie końcówkę „mab”, np. ranibizumab, natalizumab, wedolizumab czy ocrelizumab.
Przeciwciała monoklonalne można wytworzyć w laboratorium i wykorzystać w formie tzw. leków biologicznych w terapii wielu chorób. Pacjenci przed ich otrzymaniem muszą zostać zakwalifikowani do leczenia w programie lekowym. Leki biologiczne są zwykle podawane pacjentom, którzy nie reagują na standardową terapię lub nie mogą jej przyjmować np. ze względu na uczulenie na standardowy lek.
Ze względu na działanie z dużą dokładnością, konkretne przeciwciało podane pacjentowi będzie wpływać jedynie na ściśle określony mechanizm, który odgrywa rolę w chorobie. To sprawia, że zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo leków biologicznych są wysokie. Zaletą terapii biologicznych jest również szybkość działania, a także, ze względu na długi czas utrzymywania się w organizmie, długotrwała skuteczność. Dzięki temu pacjenci przyjmujący lek biologiczny dostają go w postaci zastrzyku lub kroplówki, jedynie raz na kilka tygodni a nawet miesięcy. To zdecydowanie podnosi komfort leczenia.
Od pomysłu do fiolki – jak powstają leki biologiczne
Leki biologiczne regulują naturalne procesy zachodzące w organizmie. Nazwa „biologiczne” zwraca uwagę na sposób ich powstawania – leki te są wytwarzane przez żywe struktury. Tego typu leków jest na rynku stosunkowo mało w porównaniu do znanych tradycyjnych preparatów, które nazywa się lekami chemicznymi. Są to zwykle niewielkie cząsteczki produkowane w procesach syntezy chemicznej, które mają dobrze poznaną budowę i właściwości. Leki biologiczne są ratunkiem w najcięższych przypadkach choroby. Ich działanie na naturalne procesy zachodzące w organizmie może prowadzić np. do obniżenia stanu zapalnego będącego.
Czytaj także: Nowoczesne leki to bezpieczeństwo zdrowotne – powinny znajdować swoją drogę do pacjenta
Podobnie jak w przypadku leku referencyjnego, w produkcji leku biopodobnego na początku konieczne jest opracowanie linii komórkowej, która będzie produkowała przeciwciała monoklonalne o pożądanych właściwościach. Polpharma Biologics produkuje przeciwciała monoklonalne w liniach komórkowych otrzymanych z komórek jajnika chomika chińskiego, które rozwija już od 2013 r. Dzięki metodom inżynierii genetycznej komórki te można zmienić tak, aby produkowały duże ilości konkretnego przeciwciała. Na tym etapie kluczowe jest także opracowanie optymalnych warunków dla wzrostu komórek m.in. odpowiedniej pożywki, która odżywia hodowlę komórek czy sposobu mieszania hodowli.
Następnie należy sprawdzić, czy wytwarzane przez komórki przeciwciało monoklonalne oddziałuje w ten sam sposób, co lek referencyjny. Ocenia się to za pomocą analizy ok. 50 różnych cech jakościowych przeciwciała, wykorzystując przy tym zazwyczaj więcej niż jedną metodę analityczną. Łącznie każde przeciwciało monoklonalne musi spełnić ok. 150 warunków akceptacji, które dowodzą, że właściwości fizykochemiczne nowego przeciwciała monoklonalnego są podobne do leku referencyjnego. Jeśli któreś z kryteriów nie zostało spełnione, proces wytwarzania przeciwciała w komórkach trzeba dostosować, a następnie ponownie przeprowadzić wszystkie testy.
Dopiero, kiedy przeciwciało monoklonalne spełni kryteria akceptacji, możliwe jest przejście do kolejnego etapu produkcji, czyli tzw. zwiększenia wolumenu. Oznacza to przeskalowanie produkcji laboratoryjnej na objętości przemysłowe.
Obecnie Polpharma Biologics może przenosić procesy zachodzące w bioreaktorach o objętości jednego litra do bioreaktorów o objętości nawet 2000 litrów. Jest to możliwe dzięki opracowanym modelom matematycznym, które przewidują, jak zmienią się parametry hodowli np. pH przy zmieniającej się objętości. Jest to jednak trudne zadanie.
Wyobraźmy sobie, że słodzimy szklankę herbaty łyżeczką cukru, a następnie mamy otrzymać dokładnie tak samo słodki napój w 200 litrowej beczce. Wyliczenie odpowiedniej ilości cukru to nie wszystko. Ważny jest także rozkład temperatury płynu w beczce czy sposób mieszania. Ostatecznie proces przemysłowej produkcji przeciwciała monoklonalnego musi być też odpowiednio wydajny. Komórki w bioreaktorze o objętości tysiąca litrów powinny wyprodukować ok. kilograma produktu.
Kiedy uda się już opracować stabilny proces produkcji przeciwciała monoklonalnego, który spełnia wszystkie warunki akceptacji dla leku referencyjnego w objętościach przemysłowych, kolejnym etapem jest oczyszczanie, które może obejmować nawet osiem różnych etapów. Ich celem jest pozbycie się resztek pożywki hodowlanej, elementów komórkowych i pozostałości metabolitów. Minimum wydajności oczyszczania wynosi 60 proc., czasami możliwe jest opracowanie metod pozwalających na wydajność rzędu 65-70 proc. Jeśli więc w etapie produkcji komórki wyprodukowały kilogram produktu, celem oczyszczania jest otrzymanie 600 gram przeciwciała monoklonalnego o czystości 99,9 proc.
Opracowywanie, a następnie produkcja leku zachodzi w reżimie sanitarnym, a na każdym etapie sprawdza się czystość wykorzystywanych roztworów. Ostateczny produkt umieszcza się w buforze, który pozwala zachować stabilność leku przez ok. 4 lata. Ostateczna produkcja pojedynczej serii przeciwciał monoklonalnych wynosi od 50 do 60 dni, ale na każdy dzień produkcji nakłada się kilka miesięcy pracy ogromnej liczby specjalistów.
Leki biorównoważne umożliwiają polepszenie dostępu do leczenia biologicznego dla większej liczby pacjentów, a także obniżenie kosztów terapii.
