Naukowcy z École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) odkryli, że gen CMG2 – znany głównie z rzadkiej choroby dziecięcej – pełni nieoczekiwaną, kluczową funkcję w regeneracji jelit po poważnych uszkodzeniach. Badanie opublikowane w EMBO Molecular Medicine nie tylko wyjaśnia zagadkę śmiertelnych biegunek u pacjentów z włókniakowatością hialinową młodzieńczą (HFS), ale także otwiera nowe perspektywy dla terapii chorób zapalnych jelit i medycyny regeneracyjnej.
Gdy codzienna odnowa jelit to za mało
Ludzki przewód pokarmowy jest w stanie nieustannej odnowy – komórki nabłonka jelitowego wymieniają się co kilka dni, utrzymując integralność bariery jelitowej. W normalnych warunkach to mechanizm działający sprawnie i niemal niezauważalnie. Jednak w obliczu urazu czy stanu zapalnego organizm potrzebuje błyskawicznego „restartu” tego systemu. Kiedy ta precyzyjna maszyneria naprawcza zawodzi, skutki mogą być dramatyczne: przewlekła biegunka, zaburzenia wchłaniania, a w skrajnych przypadkach – zagrożenie życia.
Czytaj też: Alkohol otwiera jelitowe „wrota” dla bakterii i niszczy wątrobę
Włókniakowatość hialinowa młodzieńcza (HFS) to niezwykle rzadka choroba genetyczna. Jej objawy – bolesne guzki skórne, sztywność stawów i w najcięższej postaci śmiertelna biegunka w niemowlęctwie – od lat budziły zdumienie lekarzy. Szczególne wrażenie robił fakt, że jelita pacjentów, mimo dramatycznych objawów, w badaniach mikroskopowych wydawały się strukturalnie nienaruszone. Wiadomo było, że choroba jest wynikiem mutacji w genie CMG2, lecz jego dokładna rola w fizjologii jelit pozostawała niejasna.
Zespół kierowany przez prof. Gisou van der Goot z EPFL wykorzystał mysi model HFS, aby rozwiązać tę zagadkę. Myszy pozbawione funkcjonalnego CMG2 poddano działaniu związku chemicznego wywołującego wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG). Zarówno gryzonie zdrowe, jak i mutanty doznały podobnego stopnia uszkodzenia i zapalenia. Jednak po zakończeniu ekspozycji na czynnik wywołujący WZJG tylko zwierzęta z prawidłowym CMG2 potrafiły się w pełni zregenerować. U myszy bez genu stan się pogarszał: traciły na wadze, a zapalenie utrzymywało się.
Badacze przyjrzeli się bliżej komórkom macierzystym jelita – niewielkiej populacji rezydującej u podstawy krypt jelitowych, odpowiedzialnej za odbudowę nabłonka. W typowym procesie naprawy po urazie komórki te najpierw przechodzą w stan „płodowy”, a następnie ponownie stają się dorosłymi komórkami macierzystymi z genem Lgr5. Ten drugi krok wymaga silnej aktywacji szlaku sygnałowego Wnt oraz translokacji białka β-kateniny do jądra komórkowego.
W przypadku myszy pozbawionych CMG2 pierwszy etap przebiegał prawidłowo – komórki przyjmowały stan płodowy – lecz proces odwrócenia tej transformacji całkowicie się zatrzymywał. Brak β-kateniny w jądrze uniemożliwiał aktywację genów niezbędnych do odzyskania tożsamości komórek macierzystych, a tym samym – pełną regenerację jelita.
Wyniki badań jasno pokazują, że CMG2 nie jest wymagany do codziennej, rutynowej odnowy nabłonka jelitowego. Staje się jednak niezbędny w sytuacjach kryzysowych, kiedy tkanka ulega poważnemu uszkodzeniu i potrzebna jest szybka odbudowa. Naukowcy opisują go jako kontekst-specyficzny „wzmacniacz” szlaku Wnt, bez którego proces regeneracji nie może się zakończyć sukcesem.
Odkrycie ma konsekwencje wykraczające poza wyjaśnienie HFS. Mechanizm, w którym CMG2 wspiera odnowę komórek macierzystych, może mieć znaczenie dla terapii nieswoistych chorób zapalnych jelit, a także dla przyszłych strategii medycyny regeneracyjnej. Zrozumienie, jak wzmocnić lub naśladować działanie CMG2, może pomóc w opracowaniu nowych metod leczenia pacjentów z poważnymi uszkodzeniami nabłonka jelitowego.
