Od czasu wykrycia wirusa HIV-1 w latach 80. XX wieku naukowcy na całym świecie próbują znaleźć sposób, by nie tylko kontrolować infekcję, ale też ją całkowicie wyleczyć. Dzisiejsze terapie antyretrowirusowe (ARV) pozwalają na skuteczne kontrolowanie namnażania się wirusa, umożliwiając pacjentom długie i względnie zdrowe życie. Jednak całkowite usunięcie HIV z organizmu nadal pozostaje poza zasięgiem – głównie z powodu zdolności wirusa do przechodzenia w stan uśpienia, tzw. latencji, w komórkach odpornościowych.
Czytaj też: Przełom w walce z HIV. Lek onkologiczny EBC-46 jako klucz do eliminacji wirusa
Latentny HIV ukrywa się w rezerwuarach, głównie w limfocytach T CD4+, gdzie nie jest aktywnie replikowany i tym samym nie jest wykrywany ani przez układ immunologiczny, ani przez obecne terapie. To właśnie ten mechanizm pozwala wirusowi “przeczekać” nawet wieloletnią terapię, by powrócić po jej przerwaniu. Rozszyfrowanie procesów, które pozwalają HIV-1 przejść w ten stan i się z niego wybudzać, to jedno z kluczowych wyzwań współczesnej medycyny.
Poszukiwania HIV jak zabawa w chowanego
Dotychczas badania nad latencją HIV-1 skupiały się głównie na regulacji transkrypcji – etapu, w którym DNA wirusa jest przepisywane na RNA. Tymczasem zespół z Małopolskiego Centrum Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego, kierowany przez dr hab. Annę Kulę-Păcurar, skierował uwagę na mniej zbadany etap: potranskrypcyjną kontrolę, czyli to, co dzieje się z RNA wirusowym zanim stanie się materiałem do syntezy białek.
W badaniu, opublikowanym na łamach Nature Communications, krakowscy badacze we współpracy z naukowcami z Wolnego Uniwersytetu Brukselskiego i Uniwersytetu w Amsterdamie, opisali nowy mechanizm potranskrypcyjnego tłumienia HIV-1 w komórkach pacjentów.
Kluczowym elementem odkrytego mechanizmu jest białko MATR3, które należy do naturalnych białek komórkowych człowieka. Badacze wykazali, że MATR3 umożliwia HIV-1 skuteczne przeniesienie jego RNA z jądra komórkowego do cytoplazmy – czyli tam, gdzie wirus może zacząć produkować swoje białka. Proces ten zachodzi tylko wtedy, gdy MATR3 współdziała z wirusowym białkiem Rev. Pełni ono rolę “ochroniarza”, zabezpieczając RNA wirusa przed zniszczeniem przez komórkowe mechanizmy obronne, takie jak białko MTR4 i egzosom jądrowy. Bez tej współpracy wirusowe RNA ulega degradacji, a wirus pozostaje w stanie uśpienia.
W komórkach pacjentów zakażonych HIV-1, nawet tych przyjmujących ARV, naukowcy z UJ zaobserwowali nowy typ potranskrypcyjnej blokady, polegający na deregulacji osi MATR3-Rev-MTR4. W efekcie wirusowe RNA nie może opuścić jądra i zostaje zniszczone, co skutkuje utrzymaniem HIV w stanie uśpienia. To pierwszy tak precyzyjny opis tego typu potranskrypcyjnego mechanizmu latencji u ludzi – i potencjalna furtka do opracowania nowych metod terapeutycznych.
Ważne odkrycie polskich naukowców
Dotychczas jednym z najbardziej obiecujących podejść do eliminacji utajonego HIV była strategia znana jako shock and kill. Jej założenie polega na tym, by najpierw sztucznie pobudzić uśpione komórki zawierające wirusa (shock), a następnie umożliwić ich zniszczenie – czy to przez naturalny układ odpornościowy, czy przy użyciu odpowiednio dobranych leków (kill). Koncepcja ta zyskała zainteresowanie jako potencjalna droga do trwałego wyleczenia, ponieważ zakłada eliminację rezerwuarów wirusa, które są niewidoczne dla standardowej terapii antyretrowirusowej.
Czytaj też: HIV wykrywane zbyt późno. Czy testy w POZ to zmienią?
W praktyce jednak skuteczność shock and kill okazała się ograniczona. Choć udało się opracować środki zdolne do reaktywacji transkrypcji wirusa, wiele zainfekowanych komórek nie zaczynało produkować pełnowartościowych białek wirusowych, a tym samym pozostawało niewidocznych dla układu odpornościowego. Okazało się, że samo pobudzenie transkrypcji – czyli przepisywania materiału genetycznego wirusa na RNA – nie wystarcza. Istnieją dodatkowe blokady na dalszych etapach przetwarzania RNA, które uniemożliwiają pełną aktywację wirusa.
Nowe badania zespołu z Uniwersytetu Jagiellońskiego rzucają światło właśnie na te niedostatecznie poznane mechanizmy potranskrypcyjne. Ich odkrycie sugeruje, że skuteczna strategia terapeutyczna musi uwzględniać nie tylko uruchomienie transkrypcji, ale także odblokowanie eksportu wirusowego RNA z jądra komórkowego oraz zabezpieczenie go przed degradacją. Bez tego nawet najlepiej zaplanowany shock może zakończyć się fiaskiem – a komórki nadal będą bezpieczną przystanią dla uśpionego wirusa.
Badania zespołu z Uniwersytetu Jagiellońskiego zostały sfinansowane przez Narodowe Centrum Nauki i spotkały się z uznaniem międzynarodowego środowiska naukowego. Choć droga do całkowitego wyleczenia HIV-1 nadal jest daleka, to odkrycia, takie jak to z Krakowa pokazują, że rozwiązanie może nadejść z nieoczekiwanej strony – z głębi komórkowego jądra, w którym naukowcy nauczyli się czytać nowy, cichy język wirusa.
