Metformina należy do tzw. biguanidów i od dekad jest podstawą leczenia cukrzycy typu 2. Jej główna rola polega na zwiększeniu wrażliwości tkanek na insulinę oraz hamowaniu produkcji glukozy w wątrobie. Jednak obserwacje kliniczne sugerowały, że jej potencjał wykracza daleko poza kontrolę glikemii. Liczne badania wskazywały na działanie przeciwnowotworowe, przeciwzapalne i przeciwmiażdżycowe. Nie brakowało też doniesień, że pacjenci przyjmujący metforminę żyją dłużej i rzadziej doświadczają powikłań naczyniowych. Mimo to biochemiczne podstawy tych efektów pozostawały w dużej mierze nieznane, co utrudniało projektowanie jeszcze skuteczniejszych leków opartych na tej samej logice terapeutycznej.
Czytaj też: Nie każda cukrzyca jest taka sama. Nowe badania zmieniają spojrzenie na ryzyko chorób serca
Zespół endokrynologa prof. Wataru Ogawy z Uniwersytetu w Kobe postanowił sprawdzić, czy odpowiedź kryje się w niezwykłych właściwościach metforminy jako cząsteczki zdolnej do wiązania metali. Wcześniejsze badania chemiczne sugerowały, że lek może tworzyć kompleksy z miedzią, a nawet, że część jego efektów biologicznych zależy właśnie od tych interakcji. Równocześnie wiadomo było, że u pacjentów z cukrzycą poziomy metali śladowych – takich jak miedź, żelazo czy cynk – ulegają zaburzeniom. Pytanie, czy metformina potrafi realnie korygować te zmiany w organizmie człowieka, pozostawało jednak bez odpowiedzi.
Tego leku używamy od 60 lat, a wciąż nie wiemy, jak działa
Aby to sprawdzić, naukowcy z Kobe przeprowadzili analizę z udziałem niemal 200 pacjentów leczonych w tamtejszym szpitalu uniwersyteckim. Połowa z nich przyjmowała metforminę od co najmniej sześciu miesięcy, druga połowa stanowiła grupę kontrolną. Badacze oznaczali stężenia miedzi, żelaza i cynku w surowicy krwi, a także biomarkery wskazujące na ewentualne niedobory tych pierwiastków.
Czytaj też: Cukrzyca to wyzwanie systemowe. Eksperci apelują o zmiany, które nadążą za technologią
Wyniki, opublikowane na łamach BMJ Open Diabetes Research & Care, przyniosły pierwsze kliniczne dowody na to, że metformina rzeczywiście wpływa na gospodarkę metalami u ludzi. U osób przyjmujących lek odnotowano istotnie niższe poziomy miedzi i żelaza oraz wyższe stężenie cynku w porównaniu do pacjentów nieleczonych metforminą.
Zdaniem prof. Ogawy to spostrzeżenie ma ogromne znaczenie. Obniżenie stężenia miedzi i żelaza może działać ochronnie – nadmiar tych metali sprzyja nasilaniu stresu oksydacyjnego i upośledza tolerancję glukozy. Z kolei wyższe stężenie cynku wiąże się z poprawą funkcji enzymów metabolicznych i ochroną przed powikłaniami cukrzycy, w tym uszkodzeniami nerek i naczyń krwionośnych:
Ponieważ zmiany te odpowiadają trendom kojarzonym z poprawą kontroli metabolicznej i zapobieganiem powikłaniom, mogą one stanowić integralną część mechanizmu działania metforminy.
Wyniki badań nabierają szczególnego znaczenia w kontekście pojawienia się na rynku imegliminu – pochodnej metforminy zatwierdzonej niedawno w Japonii. Związek ten, mimo podobieństwa chemicznego, nie powinien mieć zdolności do wiązania metali w taki sposób jak metformina. Jeśli kolejne badania potwierdzą, że to właśnie regulacja poziomów metali odpowiada za część korzystnych efektów terapeutycznych, różnice między obydwoma lekami mogą okazać się kluczem do stworzenia nowych, bardziej wyspecjalizowanych terapii.
Prof. Ogawa i jego współpracownicy zapowiadają, że planują dalsze badania – zarówno kliniczne, jak i na modelach zwierzęcych – aby ustalić związek przyczynowo-skutkowy między obserwowanymi zmianami w metabolizmie metali a działaniem metforminy. Naukowcy podkreślają, że pełne zrozumienie tego mechanizmu może otworzyć drogę do zupełnie nowego podejścia w farmakoterapii cukrzycy:
Jeśli uda się wykazać, że odpowiednia modulacja stężeń metali w organizmie jest kluczem do działania leków takich jak metformina, będziemy mogli projektować nowe cząsteczki, które jeszcze skuteczniej poprawiają kontrolę glikemii i ograniczają powikłania.
Odkrycie zespołu z Kobe wpisuje się w coraz szersze zainteresowanie rolą mikroelementów w patogenezie chorób metabolicznych. Do tej pory metabolizm metali pozostawał raczej na marginesie diabetologii, tymczasem coraz więcej dowodów wskazuje, że ich równowaga jest ściśle powiązana z kontrolą glukozy, wrażliwością insulinową i ryzykiem powikłań. Metformina, zmieniając te proporcje, może działać niczym „ukryty regulator” metabolicznej homeostazy.
