Wrodzone wady serca (CHD – z ang. congenital heart disease) – zaburzenia dotyczące budowy i funkcji serca – należą do najczęstszych wad wrodzonych, wciąż nie znamy podłoża wielu z nich. Większość dotychczasowych badań skupiała się na mutacjach w genach kodujących białka. Tymczasem takie geny stanowią zaledwie 1 proc. ludzkiego genomu. Pozostałe 99 proc. – czyli tzw. genom niekodujący – zawiera większość znanych wariantów genetycznych związanych z CHD, jednak mechanizmy ich działania pozostają w dużej mierze nieznane.
Badacze z Laboratorium Genomiki Rozwojowej Danio Pręgowanego (Laboratory of Zebrafish Developmental Genomics) w IIMCB postanowili przyjrzeć się tym niezbadanym dotąd obszarom, wykorzystując narzędzia biologii obliczeniowej. Ich nowe odkrycia, opisane w czasopiśmie naukowym BMC Genomics, wskazują na konkretne niekodujące regiony DNA, które mogą odgrywać rolę w rozwoju CHD. Wyniki sugerują istnienie nieznanych dotąd mechanizmów uczestniczących w kształtowaniu ludzkiego serca.
Siostrzenica z poważną wadą serca
Dla dr Shikhi Vashisht, pierwszej autorki publikacji, projekt ten miał wymiar nie tylko naukowy. Kilka lat temu jej siostrzenica urodziła się z poważną wadą, wymagającą operacji na otwartym sercu wkrótce po narodzinach. Doświadczenie to głęboko poruszyło badaczkę.
Dr Shikha Vashisht:
Stojąc w szpitalu i patrząc na maleństwo poddane tak poważnemu zabiegowi, musiałam zapytać: jak to możliwe, że dziecko, którego serce powinno rozwijać się prawidłowo w czasie ciąży, rodzi się z wadą zagrażającą życiu? Zdałam sobie sparwę, jak wiele rodzin przechodzi przez podobne dramaty. Od tego momentu nie chodziło już tylko o naukę – chodziło o szukanie odpowiedzi z myślą o tych, którzy potrzebują pomocy.
Pojedyncze mutacje mogą zaburzać precyzyjne mechanizmy kierujące rozwojem serca
Zespół zastosował zaawansowane metody analizy obliczeniowej oraz publicznie dostępne dane genetyczne, by zidentyfikować zarówno warianty w genach kodujących białka, jak i w niekodujących fragmentach DNA, które mogą być powiązane z CHD. W szczególności odkryto ponad 2000 potencjalnych tzw. enhancerów specyficznych dla serca – krótkich, niekodujących sekwencji DNA, które regulują aktywność genów. Wiele z tych regionów wykazywało ewolucyjną konserwację i zawierało miejsca wiązania kluczowych czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w rozwój serca.
Naukowcy zidentyfikowali także potencjalnie szkodliwą mutację w genie kodującym białko – MYBPC3 – która może zakłócać jego interakcje z innymi białkami specyficznymi dla serca i zaburzać jego prawidłową pracę.
– Nasze badanie pokazuje, że nawet subtelne zmiany, jak pojedyncze mutacje, mogą zaburzać precyzyjne mechanizmy kierujące rozwojem serca, co prowadzi do wrodzonych wad – komentuje dr Cecilia Winata, kierowniczka Laboratorium Genomiki Rozwojowej Danio Pręgowanego w IIMCB i współautorka publikacji w BMC Genomics.
Czytaj także: Badania genetyczne w chorobach układu krążenia. „W dużej sali kinowej znajdziemy jedną osobę z kardiomiopatią przerostową”
Choć badanie miało charakter analizy komputerowej, stanowi cenną podstawę do dalszych badań eksperymentalnych. Zespół już pracuje nad weryfikacją wykrytych w laboratorium elementów. Jeśli wyniki zostaną potwierdzone, pomogą lepiej zrozumieć, w jaki sposób zaburzenia w systemie regulacyjnym genomu mogą prowadzić do CHD – i dlaczego u niektórych dzieci występują wady serca mimo braku mutacji w genach kodujących białka.
– Udało nam się pokazać, że regiony niekodujące, często lekceważone jako „śmieciowe DNA”, zawierają wiele istotnych elementów powiązanych z różnymi formami CHD. To badanie podkreśla, jak ważne jest dalsze zgłębianie tej części genomu – mówi dr Shikha Vashisht.
Wyniki ważne dla badaczy zajmujących się genetyką chorób złożonych, klinicystów oraz doradców genetycznych
Badanie stanowi systematyczne podejście do zrozumienia genetycznych podstaw wrodzonych wad serca, ukazując złożoną rolę, jaką pełnią zarówno warianty kodujące, jak i niekodujące genomu w procesie rozwoju serca. Wyniki mogą zainteresować zarówno badaczy zajmujących się genetyką chorób złożonych, jak i klinicystów oraz doradców genetycznych.
Czytaj taże: Najpierw zobaczyli serce w 3D. Potem przywrócili mu rytm
– Nie chodzi o znalezienie jednej przyczyny. Chodzi o składanie w całość skomplikowanej układanki genetycznej stojącej za CHD. Mamy nadzieję, że ta wiedza przyczyni się w przyszłości do lepszej diagnostyki, a w konsekwencji do poprawy opieki nad dziećmi i rodzinami dotkniętymi tą chorobą. Osobiste doświadczenie z moją siostrzenicą nadal motywuje mnie do zgłębiania genetycznych podstaw CHD – podkreśla dr Vashisht.
– Warto zaznaczyć, że jest to badanie podstawowe, które stanowi ważny krok w kierunku lepszego zrozumienia złożonych przyczyn CHD. Nie jest ono ukierunkowane na bezpośrednie zastosowanie terapeutyczne czy diagnostyczne, jednak tworzy fundament pod przyszłe osiągnięcia w tych dziedzinach – dodaje dr Cecilia Winata.
Opisane wyniki badań laboratoryjnych nie stanowią nowej metody diagnostyki ani leczenia wrodzonych wad serca u dzieci. Są to badania podstawowe z zakresu biologii obliczeniowej, ukierunkowane na zrozumienie genetycznych mechanizmów leżących u podstaw rozwoju serca. Praca ta identyfikuje nowe zależności na poziomie genetycznym i wskazuje potencjalne kierunki dalszych, specjalistycznych badań.
Artykuł naukowy w BMC Genomics
